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Régulation épigénétique du cancer : derniers résultats

Des chercheurs du laboratoire « Pharmacologie de la régulation épigénétique du cancer »(CNRS / Pierre Fabre) viennent de montrer que la perte d’expression d’un gène suppresseur de tumeur est liée à la présence de deux marques épigénétiques répressives co-existantes sur son promoteur in vitro dans des cellules cancéreuses. Ils ont également identifié les modifications épigénétiques provoquées par certains pesticides et insecticides.

Les modifications dites épigénétiques sont impliquées dans la régulation de l’information génétique. Elles participent à la modulation de l’accessibilité des séquences de bases de l’ADN. Ces modifications sont impliquées dans de nombreux processus biologiques, en particulier dans les maladies comme le cancer. De plus, elles sont réversibles et constituent donc des approches intéressantes en thérapie. Des chercheurs du laboratoire « Pharmacologie de la régulation épigénétique du cancer »(CNRS / Pierre Fabre), en collaboration, viennent de caractériser la perte de l’expression du gène suppresseur de tumeur RARbeta2 dont on sait qu’il joue un rôle important dans les cancers de la prostate. Ils ont montré que la perte d’expression est liée à des modifications épigénétiques in vitro dans des cellules de cancer de la prostate et que deux profils épigénétiques distincts dans deux lignées cellulaires de cancer de la prostate : soit une forte méthylation de l’ADN (97%) du promoteur de RARbeta2, responsable de la perte d’expression, soit une méthylation du promoteur modérée (36%) associée à une modification répressive de la chromatine, la triméthylation de la lysine 27 de l’histone H3 (H3K27me3) apportée par les protéines polycomb, qui participent ensemble à la perte d’expression de RARbeta2. De plus, ces résultats montrent que ces deux mécanismes répressifs (méthylation de l’ADN et marque H3K27me3) peuvent coexister sur le même promoteur.

Référence

Céline Moison, Catherine Senamaud-Beaufort, Lou Fourrière, Christine Champion, Alexandre Ceccaldi, Stéphanie Lacomme, Antoine Daunay, Jörg Tost, Paola B. Arimondo, and Anne-Laure Guieysse-Peugeot

DNA methylation associated with Polycomb repression in Retinoic Acid Receptor beta silencing

The FASEB Journal 8 janvier 2013,

doi: 10.1096/fj.12-210971

Il est bien connu que la méthylation de l’ADN, quand elle a lieu sur les promoteurs de gènes, contribue à empêcher l’expression du gène correspondant. Grace à un test de criblage de banques de molécules chimiques développé par ces chercheurs, ils ont trouvé 12 nouveaux composés inhibiteurs de méthyltransférases d’ADN. Ils en ont caractérisé deux qui se sont révélés sélectifs et capables d’inhiber efficacement la méthylation de l’ADN sur le promoteur d’un gène rapporteur dans des cellules en culture. Cette étude apporte également des éléments dans le domaine de la toxicologie sur les effets de certains pesticides insecticides et fungicides, à court et long termes, sur les modifications épigénétiques qu’ils provoquent. En effet, le dichlone, le plus puissant inhibiteur de l‘étude, a longtemps été utilisé comme fongicide et algicide avant d’être interdit.

Référence

Alexandre Ceccaldi, Arumugam Rajavelu, Sergey Ragozin, Catherine Sénamaud-Beaufort, Pavel Bashtrykov, Noé Testa, Hana Dali-Ali, Christine Maulay-Bailly, Séverine Amand, Dominique Guianvarc’h, Albert Jeltsch, and Paola B. Arimondo

Identification of Novel Inhibitors of DNA Methylation by Screening of a Chemical Library

ACS Chem. Biol. 8 janvier 2013

dx.doi.org/10.1021/cb300565z

Contact chercheur

Paola Arimondo, Pharmacologie de la régulation épigénétique du cancer – Toulouse

Courriel : paola.arimondo@etac.cnrs.fr

Tél : 05 34 50 64 92

Contacts institut

Christophe Cartier dit Moulin, Jonathan Rangapanaiken