1 résultat

Des acides aminés synthétiques pour de nouveaux peptides

La faible biodisponibilité des peptides naturels, polymères d’acides aminés, associée à une grande instabilité métabolique a contribué à les négliger comme candidats potentiels pour des médicaments. Les chercheurs viennent de mettre au point la synthèse de nouveaux acides aminés présentant une large diversité d’amines tertiaires sur la chaîne latérale qui permettent le développement de nouveaux peptides synthétiques présentant des propriétés physicochimiques et pharmacologiques modulables. Ces résultats sont parus dans la revue Org. & Biomolec. Chem.

Bien que les peptides naturels, polymères d’acides aminés constituent une classe de médiateurs chimiques essentielle au fonctionnement d’une grande majorité de processus vitaux, peu de médicaments présentant une structure peptidique ont été développés en milieu clinique. Leur faible biodisponibilité associée à une grande instabilité métabolique a contribué à négliger les peptides comme candidats potentiels pour des médicaments. Toutefois, durant la dernière décennie, de nouvelles stratégies thérapeutiques ont émergé et plus de 100 peptides sont actuellement commercialisés comme médicaments. Les progrès en synthèse organique ont notamment permis de développer de nouveaux peptidomimétiques capables de mimer les peptides endogènes, tout en présentant de meilleures propriétés pharmacologiques, notamment en termes de stabilité métabolique. Ainsi, la synthèse de nouveaux acides aminés présentant une diversité fonctionnelle sur la chaîne latérale permet le développement de nouveaux peptides modifiés présentant des propriétés physicochimiques et pharmacologiques modulables.

Si les analogues de phénylalanine(*) ont été très largement développés, les analogues d’autres acides aminés comme l’arginine, la lysine ou l’ornithine, présentant sur la chaîne latérale une fonction amine basique, ont été peu développés à cause de la fragilité du groupement protecteur en présence d’amines nucléophiles. Les chercheurs ont mis au point une réduction chimiosélective d’amides tertiaires en amines tertiaires via une catalyse au Ruthénium en présence de silanes. La synthèse en quatre étapes est facile à mettre en place et ne nécessite pas de conditions particulières. Applicable à l’échelle de plusieurs grammes, la séquence ne nécessite pas de purification sur colonne de silice et se termine par une simple précipitation dans l’éther. Les rendements sont généralement supérieurs à 90%, avec une pureté supérieure à 98%. Les chercheurs ont ainsi pu générer une librairie d’acides aminés synthétiques et présentant une large diversité d’amines tertiaires sur la chaîne latérale, et notamment des cycles azotés (piperidines, pyrrolidines, tetrahydroisoquinolines, etc) fonctionnalisés avec des fonctions cyano, alcools, amines, esters, etc. La diversité ainsi obtenue est très large et permet de moduler les propriétés physicochimiques de l’acide aminé, notamment en termes de basicité et d’hydrophobicité.

Protégés en partie N-terminale par un groupement protecteur, ces acides aminés sont directement utilisables en synthèse peptidique sur support solide pour le développement de nouveaux peptides aux propriétés originales. Le champ d’application de ces nouveaux acides aminés est très large, avec par exemple les peptides à visée thérapeutiques, mais aussi les peptides facilitant la pénétration cellulaire.

(*) La phénylalanine est un acide aminé jouant un rôle dans le système nerveux. On le retrouve également dans la composition de l'aspartame.

bihel

Référence

S. Schneider, H. Ftouni, S. Niu, M. Schmitt, F. Simonin, F. Bihel

Rapid and scalable synthesis of innovative unnatural α,β or γ-amino acids functionalized with tertiary amines on their side-chains

Org. & Biomolec. Chem. 18 mai 2015
DOI: 10.1039/C5OB00828J

F. Bihel, S. Schneider, M. Schmitt, H. Ftouni

Novel non-natural amino acids, their process of preparation and uses thereof.

Patent : EP14306411, 12 septembre 2014.

Contact chercheur

Frédéric Bihel, Laboratoire d’innovation thérapeutique - Strasbourg

Courriel : fbihel@unistra.fr

Tél. : 03 68 85 42 30

Contacts institut

Christophe Cartier dit Moulin, Jonathan Rangapanaiken