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Vers une approche thérapeutique micro-ciblée du cancer

Les kinases sont des protéines fondamentales dans le contrôle des fonctions du vivant. De nombreux processus de cancérisation trouvent leur origine dans le dysfonctionnement de certaines de ces kinases. L’une d’elles, la protéine kinase B (pKB), est à la base de la survie cellulaire et de la croissance tissulaire. Comment éviter l’activation ou la désactivation intempestives de ces processus vitaux ? Une étroite collaboration entre des spécialistes de modélisation moléculaire du laboratoire Chimie et Biologie des membranes et des nanoobjets (Université Bordeaux 1/CNRS/ENITA) et des biologistes britanniques a permis de disséquer toutes les étapes du processus d’activation de pKB, ouvrant la voie à la recherche de thérapeutiques micro-ciblées contre certaines formes de cancer.

Les kinases sont les maîtres d'œuvre de la régulation de la cellule et toute erreur dans leur fonctionnement peut avoir des répercussions pathologiques graves, comme le cancer. Elles sont très nombreuses chez l’homme où l’on en dénombre 518. Leur fonctionnement est complexe car elles sont au cœur d’un réseau d’interactions avec d’autres protéines, en particulier avec d’autres kinases. Dans de nombreux cas on observe des phénomènes de cascade : une kinase est activée par une autre kinase qui elle-même…, etc. Ceci laisse imaginer l'ampleur des dysfonctionnements possibles qui traduisent toute la complexité des pathologies que recouvre le simple vocable "cancer".

Toutes les kinases n'ont heureusement pas la même importance. Cependant certaines d'entre elles sont cruciales pour des phénomènes fondamentaux de la vie comme la reproduction et la multiplication cellulaire. Dans ces cas là, la nature a mis en place toute une stratégie de sécurité pour éviter des activations ou des désactivations intempestives. L’une de ces kinases clé, la protéine kinase B (pKB ou AKT-1) est à la base de la survie cellulaire et de la croissance tissulaire. On commence seulement à découvrir son implication très importante dans différents processus de cancérisation et dans la résistance à la chimiothérapie.

Une étroite collaboration entre Michel Laguerre, du groupe de modélisation moléculaire du laboratoire « Chimie et Biologie des Membranes et des Nanoobjets » (CBMN, Bordeaux-Pessac) et l'équipe de Biophysique Cellulaire dirigée par Banafshé Larijani de l’Institut du Cancer (CRUK) à Londres, a permis d’identifier et de réassembler de façon précise toutes les étapes de son cycle d'activité. Cette approche a mis en jeu d’une part la biologie moléculaire, l’imagerie cellulaire et la biologie structurale pour identifier au niveau moléculaire les différents morceaux du puzzle ; d’autre part, la modélisation moléculaire a joué un rôle clé en proposant la structure complète du complexe par reconnaissance des surfaces de contact (hydrophobie, électrostatique). Une série d'allers-retours entre les propositions de la modélisation moléculaire et les expériences multidisciplinaires de la biologie a conduit à la validation de l'assemblage complet ainsi que des différentes étapes du processus d'activation.

Dans le cas particulier de pkB, quatre niveaux de sécurité on été identifiés. Ces verrous doivent être franchis dans un ordre précis pour arriver à l'activation définitive de la kinase. Si un seul niveau n'est pas validé, la kinase ne s'active pas. L’ordre inverse doit être également parcouru pour l'inactivation de la kinase. Là encore, il s'agit d'éviter une inactivation intempestive de la kinase. Il doit y avoir en outre, au cours de la phase d'activation, la présence de deux kinases partenaires et au cours de la phase d'inactivation, celle de deux phosphatases partenaires.
Au total, entre les phases d'activation et d'inactivation de pKB, on compte huit niveaux de dérégulation possibles sur lesquels la pharmacopée est susceptible d'intervenir de façon spécifique avec des molécules appropriées (médicaments). Les traitements contre le cancer s’orientent actuellement de plus en plus vers une thérapeutique ciblée. Dans ce cas précis, les résultats acquis ouvrent la voie à une thérapeutique "micro-ciblée" susceptible d’agir sur l'une quelconque de ces huit étapes en fonction de la pathologie en cause.

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© Michel Laguerre

Structure finale de la kinase pkB, le complexe est ouvert comme les pages d'un livre. Le domaine de régulation (PH) est à gauche et le domaine kinase est à droite. Quand le domaine PH se referme sur le domaine kinase grâce à la complémentarité des zones hydrophobes et chargées, il masque complètement l'accès au domaine catalytique fixant l'ATP.

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© Michel Laguerre

Structure 3-D de la kinase pkB dans sa conformation inactive. Le domaine de régulation (PH) en surface rose est enfoncé dans le domaine kinase en surface verte transparente. L'acide aminé en rouge appartenant au domaine PH est pris en tenaille par les deux acides aminés jaunes (phényl-alanines) provenant de la partie terminale (en ruban orange), cadenassant ainsi la protéine dans une conformation totalement inactivable. C'est la phosphorylation de la sérine en bleu qui va constituer la première étape du processus d'activation.

Références

Intra- and inter-molecular interactions of Kinase B define its activation in vivo.

V. Calleja, D. Alcor, M. Laguerre, J. Park, B. Hemmings, B. Vojnovic, J. Downward, P. J. Parker & B. Larijani. I2007, PloS Biology, 5 (4), 780-791.

Role of a Novel PH-kinase Domain Interface in PKB/Akt Regulations: Structural Mechanism for Allosteric Inhibition
V. Calleja, M. Laguerre, P. J. Parker & B. Larijani 2009, PloS Biology, 7 (1), 189-200.

Contact chercheur

Michel Laguerre , Institut européen de chimie et de biologie

Courriel : m.laguerre@iecb.u-bordeaux.fr

Tél : 05 40 00 22 12

Contacts institut

Christophe Cartier dit Moulin, Martine Hasler