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Une navette moléculaire pour délivrer des médicaments

Une molécule équipée d’un « programme moléculaire » qui délivre un principe actif au sein des cellules tumorales tel un vaisseau spatial : telle est la prouesse mise au point par les chercheurs de l’Institut de chimie des milieux et des matériaux de Poitiers (CNRS / Université de Poitiers). Comment fonctionne-t-elle ? La molécule porte en son sein un anticancéreux puissant et différentes fonctions chimiques qui lui permettent de se déplacer dans le plasma sans libérer ce premier de façon prématurée. Une fois le programme activé, les différentes parties de cette navette moléculaire se désolidarisent pour livrer l’anticancéreux… et ce programme moléculaire ne s’active qu’une fois à l’intérieur d’une cellule tumorale. Cette prouesse de mécanique moléculaire, publiée dans la revue Chemical Science, pourrait ouvrir la voie vers la conception de nouvelles applications en Chemobiologie.

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Schéma du rotaxane programmé : l’ouverture du macrocycle (vert) est contrôlée par
une enzyme (jaune),
libérant ainsi l’axe (bleu) qui devient sensible à une seconde enzyme
déclenchant l’activité de la molécule anticancéreuse (rouge).
© Sébastien Papot

Le concept de moteurs ou machines moléculaires est apparu dans les années 80 avec la découverte de molécules telles que les rotaxanes(1), les caténanes(2) ou les nœuds moléculaires. Ces composés présentent des structures telles que de véritables forces mécaniques influencent les propriétés du système moléculaire entier. A la manière d’un anneau autour d’un axe, le rotaxane, par exemple, est une molécule constituée d'un macrocycle lié mécaniquement à un fragment moléculaire linéaire qui le traverse de part en part. Une modification du macrocycle, comme une simple ouverture, entraine une réorganisation importante de l’architecture moléculaire. La maitrise de ces processus donne une véritable ingénierie moléculaire. Récemment, des rotaxanes fonctionnels sont apparus : ils sont capables d’exécuter des tâches complexes de façon autonome dans les milieux biologiques.

L’équipe de Poitiers a réalisé l’étude d’un rotaxane programmé pour libérer un puissant agent anticancéreux au sein des cellules tumorales à travers le désassemblage contrôlé des différents éléments entrelacés. Pour la première fois, ce rotaxane a été doté d’un macrocycle sensible aux enzymes : il ne s’ouvre uniquement que sous l’action d’une enzyme présente dans la cellule tumorale, la β-galactosidase, conduisant ainsi à la libération de l’axe. Ce dernier devient alors accessible à une seconde enzyme, l’estérase, qui déclenche l’activité cytotoxique de la molécule active au sein des cellules cancéreuses. Cette étude pourrait ouvrir la voie vers la conception d’une nouvelle génération d’architectures moléculaires entrelacées pour de nombreuses applications biologiques.

(1) Un rotaxane est une molécule constituée d'un macrocycle lié mécaniquement à un fragment moléculaire linéaire qui le traverse de part en part.

(2) Le premier caténane est apparu en 1961.

Références

Romain Barat, Thibaut Legigan, Isabelle Tranoy-Opalinski, Brigitte Renoux, Elodie Péraudeau, Jonathan Clarhaut, Pauline Poinot, Antony E. Fernandes, Vincent Aucagne, David A. Leigh et Sébastien Papot

A mechanically interlocked molecular system programmed for the delivery of an anticancer drug

Chemical science, février 2015,

DOI: 10.1039/c5sc00648a

Contacts chercheurs

Sébastien Papot, Institut de chimie des milieux et des matériaux de Poitiers

Courriel : sebastien.papot@univ-poitiers.fr

Tél. : 05 49 45 38 62

smp.labo.univ-poitiers.fr

Contacts institut

Christophe Cartier dit Moulin, Jonathan Rangapanaiken