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Une nouvelle piste thérapeutique pour vaincre la tuberculose

Chaque année, la tuberculose tue encore près de 2 millions de personnes dans le monde. Une nouvelle cible pour le traitement de la pathologie a été identifiée et caractérisée par l'équipe « Pathogénicité moléculaire des mycobactéries » dirigée par Christophe Guilhot à l'Institut de pharmacologie et de biologie structurale (IPBS, CNRS/Université Toulouse III - Paul Sabatier). Ce travail a fait l'objet d'une publication dans la revue PLOS Pathogens.

L'enveloppe cellulaire de Mycobacterium tuberculosis, le principal agent de la tuberculose, comporte de nombreux lipides atypiques. Tandis que certains d'entre eux sont indispensables à la multiplication du bacille, d'autres jouent un rôle clé dans le processus infectieux. La synthèse de ces lipides fait intervenir plusieurs systèmes enzymatiques qui doivent être préalablement activés pour devenir fonctionnels. Dans de précédents travaux, l'équipe de l'IPBS a notamment montré qu'une enzyme appelée PptT est responsable de l'activation de certains de ces systèmes enzymatiques (1).

Les chercheurs ont alors étudié les effets liés à la déplétion de PptT sur la croissance et la survie du bacille tuberculeux dans différents environnements biologiques. Ils ont ainsi établi que cette enzyme est nécessaire à la croissance de M. tuberculosis in vitro et joue un rôle essentiel dans la survie du bacille au cours des phases aiguë et chronique de l'infection dans le modèle murin, un modèle couramment utilisé pour évaluer la virulence des souches de M. tuberculosis (2).

Ces résultats démontrent que PptT constitue une cible thérapeutique potentielle pour le développement de nouveaux médicaments contre les infections mycobactériennes. Le fait que cette enzyme joue un rôle important dans la survie du bacille pendant la phase chronique d'infection rend cette cible particulièrement attrayante, car la plupart des antituberculeux classiquement utilisés ont un effet très réduit sur le microorganisme durant cette phase. En outre, les scientifiques ont mis au point un test robuste et stable, adapté au criblage robotisé à haut débit de bibliothèques de composés chimiques, pour suivre l'activité de l'enzyme PptT in vitro. Cet outil permettra dans un futur proche de rechercher des inhibiteurs de PptT présentant un effet sur la croissance de M. tuberculosis.

Le traitement actuel de la tuberculose, vieux de près de cinquante ans, repose sur la prise de plusieurs antibiotiques qui doivent être administrés quotidiennement pendant plusieurs mois. Ce traitement génère des effets secondaires importants pour les malades et contribue à l'apparition de formes multirésistantes qui posent un problème majeur de santé publique. Il devient donc urgent de trouver des médicaments avec de nouveaux mécanismes d'action pour réduire la durée du traitement et améliorer l'arsenal thérapeutique permettant de lutter contre la tuberculose pharmacorésistante.

Figure : Macrophages humains (en rouge) infectés par des bacilles tuberculeux (en vert). © IPBS, Catherine Astarie-Dequeker


Notes

  • (1) The nonredundant roles of two 4'-phosphopantetheinyl transferases in vital processes of Mycobacteria, Christan Chalut, Laure Botella, Célia de Sousa-D'Auria, Christine Houssin, Christophe Guilhot, PNAS (2006), 103(22):8511-8516, doi:10.1073_pnas.0511129103.
  • (2) Cette étude a été financée par le CNRS, le Ministère de l'enseignement supérieur et de la recherche (MESR), la Fondation pour la recherche médicale (FRM), le Fonds européen de développement régional (FEDER) et la région Midi-Pyrénées.

Références :

  • 4'-phosphopantetheinyl transferase PptT, a new drug target required for Mycobacterium tuberculosis growth and persistence in vivo, Cécile Leblanc, Thomas Prudhomme, Guillaume Tabouret, Aurélie Ray, Sophie Burbaud, Stéphanie Cabantous, Lionel Mourey, Christophe Guilhot, Christian Chalut, PLoS Pathogens (2012), 8(12):e1003097, doi:10.1371/journal.ppat.1003097

Contacts :

  • Christian Chalut
    Institut de pharmacologie et de biologie structurale (IPBS)
    UMR5089 CNRS/Université Toulouse III - Paul Sabatier
    205 route de Narbonne,
    BP 64182
    31077 Toulouse Cedex 4