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Cassures double-brin de l’ADN : s’arrêter pour mieux réparer

Les cassures double-brin au sein de l’ADN sont particulièrement dangereuses car elles peuvent être responsables de l’apparition de cancers. Une équipe de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC, CNRS/Inserm/Université de Strasbourg) vient de décrire les mécanismes qui permettent de bloquer l’expression de l’information génétique lorsqu’elle est lésée. Ce processus, décrit dans un article de la revue Nature Structural & Molecular Biology, fait intervenir une protéine essentielle, la protéine kinase dépendante de l’ADN (DNAPK).

L’ADN, qui est le support de notre information génétique, est présent dans toutes les cellules sous forme d’une hélice double brin. Cette hélice est régulièrement fragilisée par des facteurs environnementaux ou métaboliques, ce qui peut conduire à des cassures. Ces lésions ne touchent parfois qu’un seul brin et peuvent être facilement réparées. En revanche, les cassures qui touchent les deux brins de l’hélice sont très délétères : plus difficiles à réparer, elles peuvent engendrer des translocations chromosomiques (réorganisation de fragments de chromosomes) et être à l’origine de cancers. De nombreux mécanismes permettent de détecter ces cassures et de suspendre les processus en cours avant de réparer les lésions. Ces mécanismes sont cependant très peu détaillés dans la littérature d’aujourd’hui.

La transcription est l’une des premières étapes de la synthèse des protéines. Au cours de ce processus, l’ADN est « lu » (transcrit) par une enzyme, l’ARN polymérase II, qui produit alors un brin d’ARN dit « messager », qui servira ensuite de support à la synthèse d’une protéine spécifique. En cas de cassure de la molécule d’ADN, les conséquences sur la transcription et l’ARN polymérase II restent assez mal documentées. L’équipe d’Evi Soutoglou à l’IGBMC s’est penchée sur ce problème, mettant à contribution une enzyme, l’endonucléase I-PpoI, capable de provoquer des cassures double-brin sur des régions très ciblées de l’ADN et permettant d’analyser de manière très précise l’activité transcriptionnelle sur ces mêmes régions.

Les chercheurs ont ainsi mis en évidence qu’une seule cassure double-brin peut entrainer l’arrêt total de la transcription au niveau de cette cassure, en provoquant la dissociation de l’ARN polymérase II de la molécule d’ADN. Ils ont notamment montré le rôle clé de la protéine kinase dépendante de l’ADN (DNAPK) dans ce mécanisme. Quand cette protéine est inactivée, l’ARN polymérase II n’est pas bloquée ; elle passe outre la cassure et continue son activité transcriptionnelle. Les produits de cette transcription peuvent contenir des erreurs et favoriser l’apparition de maladies.

Cette étude, menée en collaboration avec l’University of Texas southwestern medical center, met donc à jour un nouveau rôle protecteur de la DNAPK qui, en bloquant la transcription lorsque l’ADN est endommagé, limite le risque de transformations malignes de la cellule.

Figure : En cas de cassure du double-brin d’ADN, la protéine DNAPK bloque toute activité de transcription pour procéder à la réparation du fragment abîmé. © IGBMC

Références :

  • DNAPKcs-dependent arrest of RNA Pol II transcription in the presence of DNA breaks, Tibor Pankotai, Céline Bonhomme, David Chen, Evi Soutoglou. Nature Structural & Molecular Biology (2012), doi:10.1038/nsmb.2224.

Contacts :

  • Evi Soutoglou
    Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire (IGBMC)
    UMR 7104 CNRS/Inserm/Université de Strasbourg
    Université Louis Pasteur Strasbourg 1
    1 Rue Laurent Fries
    BP 10142
    67404 Illkirch Cedex