1 résultat

Une nouvelle fonction pour le facteur gdnf

Le facteur gdnf, qui assure la protection et la survie des neurones, est également essentiel à la régulation des voies de signalisation sémaphorine, impliquées dans de nombreux processus biologiques animant le cerveau. Ce résultat, publié dans la revue Neuron, a été obtenu par des chercheurs du Centre de génétique et de physiologie moléculaire et cellulaire (CGPMC - CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1), en collaboration avec l'Institut de biologie du développement de Marseille-Luminy (CNRS/Université Aix-Marseille) et l'Institut médical Howard Hugues aux Etats-Unis.

Le facteur gdnf, découvert en 1993, est exprimé dans de nombreux tissus de l'organisme et sécrété par les cellules gliales dans plusieurs régions du système nerveux où il est connu pour son rôle neuroprotecteur et neurotrophique. Il favorise par exemple la survie des neurones dopaminergiques, ce qui en fait un sujet d'étude de première importance dans le contexte de la maladie de Parkinson. Le gdnf stimule également la migration neuronale et l'élongation axonale. Il est aujourd'hui établi que ces différents effets peuvent être médiés par deux types de récepteurs : le récepteur à tyrosine kinase RET et la molécule d'adhérence NCAM.

L'équipe de Valérie Castellani, qui travaille sur la formation des circuits neuronaux au CGPMC, a découvert avec ses collaborateurs un nouveau rôle pour le facteur gdnf. Il présenterait la capacité supplémentaire de réguler la signalisation sémaphorine, laquelle est aussi impliquée dans de nombreux processus physiologiques et pathologiques tels que la mise en place des connexions nerveuses, du système cardiovasculaire, le fonctionnement du système immunitaire ou encore la cancérogenèse.

Les chercheurs ont montré plus précisément que gdnf inhibe l'activité d'une protéase, la Calpaine1, qui clive le corécepteur PlexineA1 du signal Sémaphorine3B, bloquant ainsi son action (*). En supprimant l'activité protéolytique, gdnf restaure l'expression du corécepteur PlexinA1 au niveau de la membrane plasmique et permet alors aux neurones d'acquérir une réponse au signal Sémaphorine3B. Ce signal, principalement utilisé comme un facteur répulsif permettant la navigation d'un faisceau de projections de la moelle épinière, est considéré, dans le cadre du cancer, comme un suppresseur de tumeur et d'angiogénèse tumorale.

Grâce à l'analyse de modèles murins et la réalisation de diverses expériences in vitro, les scientifiques ont ensuite démontré que le médiateur de l'effet régulateur de gdnf sur le signal Sémaphorine3B n'est pas RET mais NCAM et requiert l'action du corécepteur GFRα1. Ils précisent néanmoins que l'action de gdnf ne se répercute pas uniquement sur le signal Sémaphorine3B, le récepteur PlexineA1 pouvant également être utilisé par les signaux Sémaphorine3A et ceux impliquant des sémaphorines transmembranaires de type 5 pour activer d'autres réponses cellulaires.

Cette étude apporte un éclairage nouveau sur les fonctions du facteur gdnf, les voies de contrôle de la signalisation sémaphorine et les modifications post-traductionnelles des récepteurs plexine. Elle ouvre des possibilités thérapeutiques considérables, l'ensemble de ce réseau de protéines étant impliqué dans de multiples contextes physiopathologiques.

Figure : La Calpaine1 est une enzyme qui clive le corécepteur PlexinA1 et insensibilise l'extrémité de l'axone, le cône de croissance, au signal répulsif Sémaphorine3B. Par le biais du complexe récepteur NCAM/GFRα1, le facteur gdnf supprime l'activité de la Calpaine1 et restaure le corécepteur PlexinA1 à la surface du cône de croissance, permettant ainsi son interaction avec la sous-unité de liaison de la Sémaphorine3B, Nrp2. © CGPMC, Valérie Castellani


Notes :

  • (*) A midline switch of receptor processing regulates commissural axon guidance in vertebrates, Homaira Nawabi, Anne Briançon-Marjollet, Christopher Clark, Isabelle Sanyas, Hyota Takamatsu, Tatsusada Okuno, Atsushi Kumanogoh, Muriel Bozon, Kaori Takeshima, Yutaka Yoshida, Frédéric Moret, Karima Abouzid, Valérie Castellani, Genes & Development (2010), 24(4):396-410, doi:10.3410/f.2302989.1895142.

Références :

  • Gdnf activates midline repulsion by Semaphorin3B via NCAM during commissural axon guidance, Camille Charoy, Homaira Nawabi, Florie Reynaud, Edmund Derrington, Muriel Bozon, Kevin Wright, Julien Falk, Françoise Helmbacher, Karine Kindbeiter, Valérie Castellani, Neuron (2012), 75(6):1051-1066, doi:10.1016/j.neuron.2012.08.021.

Contacts :

  • Valérie Castellani
    Centre de génétique et de physiologie moléculaire et cellulaire (CGPMC)
    UMR5534 CNRS/Université Claude Bernard Lyon 1
    Université Claude Bernard Lyon 1
    Bâtiment Gregor Mendel
    16 rue Raphaël Dubois
    69622 Villeurbanne Cedex