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Mannodendrimères : les anti-inflammatoires de demain ?

Le décryptage d'une stratégie mise en place par l'agent de la tuberculose pour échapper à la réponse immunitaire de son hôte a permis à des chercheurs de l'Institut de pharmacologie et de biologie structurale (IPBS, CNRS/Université Toulouse III - Paul Sabatier) de concevoir une classe originale de molécules aux propriétés anti-inflammatoires exceptionnelles. Ce travail publié dans la revue PNAS a été réalisé en collaboration avec le Laboratoire de chimie de coordination (LCC) du CNRS et le laboratoire Toxicologie alimentaire (TOXALIM) de l'INRA, de l'Institut national Polytechnique de Toulouse et de l'Université Toulouse III - Paul Sabatier.

Les relations entre agents pathogènes et hôtes infectés sont complexes et résultent d'une longue coévolution. Pour assurer une colonisation efficace et survivre au sein de leur organisme hôte, la plupart des pathogènes ont élaboré des stratégies permettant d'atténuer la réponse immunitaire liée à l'infection et en particulier la réponse inflammatoire. La compréhension des mécanismes moléculaires mis en place par ces pathogènes pour tromper le système immunitaire de leur hôte est fondamentale, car elle offre la possibilité de développer de nouvelles stratégies thérapeutiques et de nouveaux médicaments pour le traitement des maladies inflammatoires.

Lors de précédents travaux, les chercheurs de l'équipe « Immunochimie et glycoconjugués mycobactériens » de l'IPBS ont découvert comment l'agent étiologique de la tuberculose humaine, Mycobacterium tuberculosis, parvient à abaisser la réponse inflammatoire chez son hôte. La bactérie expose en fait à la surface de son enveloppe le lipoarabinomannane à coiffes mannosyles (ManLAM), un lipoglycanne qui inhibe la production de cytokines inflammatoires par les cellules dendritiques humaines (1). Les scientifiques ont ensuite démontré que le pouvoir anti-inflammatoire du ManLAM est conféré par son organisation tridimensionnelle, qui présente une forte affinité pour le récepteur lectinique multimérique DC-SIGN exprimé à la surface des cellules dendritiques (2).

En collaboration avec les chercheurs du LCC et du laboratoire TOXALIM, l'équipe de l'IPBS a conçu et synthétisé des mannodendrimères, analogues fonctionnels de la forme supramoléculaires du ManLAM. Ces composés ont montré des propriétés anti-inflammatoires surprenantes, aussi bien in vitro qu'in vivo. Administrés par voie orale à des souris, ils ont en effet permis de réduire de manière conséquente une inflammation pulmonaire aigue, notamment en inhibant le recrutement des neutrophiles via l'homologue murin du récepteur DC-SIGN, SIGNR1.

Les mannodendrimères représentent ainsi une nouvelle classe de molécules anti-inflammatoires, entièrement synthétiques, qui pourraient trouver des applications variées pour le traitement d'un grand nombre de maladies inflammatoires, non seulement pulmonaires mais aussi intestinales ou cutanées. Leur mode d'action est original et diffère radicalement de celui des corticoïdes classiquement employés pour lutter contre l'inflammation, qui sont non-spécifiques, immunosuppresseurs et dont l'utilisation peut s'avérer délétère à long terme ou à forte dose. Le potentiel thérapeutique exceptionnel des mannodendrimères est actuellement en cours d'évaluation dans différents modèles pathologiques.

Figure : Coupes de poumon de souris soumises à un stress inflammatoire et traitées (à droite) ou non (à gauche) par des mannodendrimères. Ces molécules réduisent l'inflammation notamment en inhibant le recrutement des neutrophiles (flèches noires). © IPBS, Alain Vercellone et Jérôme Nigou



Notes

  • (1) Mannosylated lipoarabinomannans inhibit IL-12 production by human dendritic cells: evidence for a negative signal delivered through the mannose receptor, Jérôme Nigou, Claudia Zelle-Rieser, Martine Gilleron, Martin Thurnher, Germain Puzo, Journal of Immunology (2001), 166(12):7477-7485, PMID 11390501.
  • (2) Highly ordered supra-molecular organization of the mycobacterial lipoarabinomannans in solution. Evidence of a relationship between supra-molecular organization and biological activity, Michel Rivière, André Moisand, André Lopez, Germain Puzo, Journal of Molecular Biology (2004), 344(4):907-918, doi:10.1016/j.jmb.2004.09.092.

Références :

  • Mannodendrimers prevent acute lung inflammation by inhibiting neutrophil recruitment, Emilyne Blattes, Alain Vercellone, Hélène Eutamène, Cédric-Olivier Turrin, Vassilia Théodorou, Jean-Pierre Majoral, Anne-Marie Caminade, Jacques Prandi, Jérome Nigou, Germain Puzo, PNAS (2013), doi:10.1073/pnas.1221708110.

Contacts :

  • Jérôme Nigou
    Institut de pharmacologie et de biologie structurale (IPBS)
    UMR5089 CNRS/Université Toulouse III - Paul Sabatier
    205 Route de Narbonne - BP 64182
    31077 Toulouse Cedex 4