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Cancer : une carence en glucose, deux réponses cellulaires opposées

Le stress du réticulum endoplasmique engendré par une carence en glucose au cours de la cancérogenèse permet aux cellules tumorales de s'adapter à ce manque mais peut également provoquer leur autodestruction par apoptose. Le mécanisme qui régule la manifestation de l'une ou l'autre de ces deux réponses au stress du réticulum endoplasmique a été décrypté par le groupe de Serge Manié au Centre de recherche en cancérologie de Lyon (CRCL, CNRS/Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1/Centre Léon Bérard). Cette étude a fait l'objet d'une publication dans la revue Molecular Cell.

Lorsque les cellules deviennent cancéreuses, elles consomment beaucoup de glucose pour s'approvisionner en énergie. Cette propriété est d'ailleurs utilisée pour détecter les tumeurs par imagerie biomédicale. L'appétit anormal des cellules tumorales peut cependant épuiser les réserves en glucose et en autres nutriments disponibles dans le microenvironnement, provoquant ainsi un stress métabolique. Les mécanismes mis en œuvre par les cellules pour s'adapter et survivre à ce stress restent néanmoins mal compris, bien qu'il soit avéré que le réticulum endoplasmique joue un rôle essentiel dans ce processus d'adaptation.

Le glucose est la principale source de glycosylation des protéines. Une carence en glucose conduit à une mauvaise glycosylation et à l'accumulation de protéines mal conformées dans la lumière du réticulum endoplasmique. Cette accumulation génère un stress au sein du réticulum endoplasmique, qui déclenche alors l'activation de voies de signalisation collectivement appelées « unfolded protein response » (UPR) pour restaurer son propre équilibre. Mais dans le cas d'un stress sévère ou prolongé, ces mêmes voies de l'UPR initient l'apoptose des cellules. La contribution de l'UPR n'est donc bénéfique à la croissance tumorale que dans certaines conditions.

Les chercheurs du CRCL ont montré que dans un contexte de cancérogenèse, l'épuisement du glucose a pour conséquence principale de déclencher un stress du réticulum endoplasmique qui provoque l'apoptose des cellules via la voie de signalisation PERK-CHOP de l'UPR. Ce résultat soutient l'idée d'une barrière oncosuppressive précoce liée à un stress du réticulum endoplasmique. Le franchissement de cette barrière implique une atténuation sélective de la voie PERK-CHOP par la protéine chaperon p58IPK. L'activité de cette protéine, qui permet aux cellules de bénéficier des effets protecteurs de l'UPR et de ne pas être détruites par apoptose, n'est cependant observée que dans les cellules qui présentent un niveau de stress modéré.

Ces travaux réalisés en collaboration avec le laboratoire Nutrition et cerveau (Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1) et le laboratoire Physiopathologie et cancer du foie (Inserm/Université Bordeaux Segalen) révèlent que la dualité fonctionnelle du stress du réticulum endoplasmique dans la tumorigenèse est contrôlée, au moins en partie, par la protéine chaperon p58IPK. Cette découverte permettra à terme de proposer des cibles alternatives au traitement thérapeutique des maladies cancéreuses.

Figure : La carence en glucose associée à la transformation cellulaire induit une réponse UPR dont la balance mort/survie des cellules est contrôlée par la protéine chaperon p58IPK. © CRCL, Serge Manié



Références :

  • p58IPK-mediated attenuation of the proapoptotic PERK-CHOP pathway allows malignant progression upon low glucose, Anne-Laure Huber, Justine Lebeau, Patricia Guillaumot, Virginie Pétrilli, Mouhannad Malek, Julien Chilloux, Frédérique Fauvet, Léa Payen, Alain Kfoury, Toufic Renno, Eric Chevet, Serge Manié, Molecular Cell (2013), doi:10.1016/j.molcel.2013.01.009.

Contacts :

  • Serge Manié
    Centre de recherche en cancérologie de Lyon (CRCL)
    UMR5286 CNRS/Inserm/Université Claude Bernard Lyon 1/Centre Léon Bérard
    Centre Léon Bérard
    28 rue Laennec
    69008 Lyon