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Une nouvelle cible thérapeutique pour réparer la centrale énergétique cellulaire

Un grand nombre de mutations affectent les machineries, dont l’ATP synthase, impliquées dans la production d’énergie sous forme d’ATP par les mitochondries. Elles entraînent des maladies métaboliques et neuromusculaires pour lesquelles il n’existe aucun traitement efficace. Un groupement international pluridisciplinaire, incluant l’équipe de Jean-Paul di Rago à l’Institut de biochimie et génétique cellulaires, a identifié le complexe TIM23, responsable de l’import et du tri dans les mitochondries des protéines issues de gènes nucléaires, comme une nouvelle cible pour le traitement de ces maladies. La modulation génétique ou chimique de TIM23 permet d’améliorer le fonctionnement de mitochondries dont l’ATP synthase est défectueuse. Cette étude est publiée dans la revue Nature Communications.

La levure du boulanger (Saccharomyces cerevisiae) est un organisme modèle à qui on doit une grande partie de nos connaissances actuelles sur les mitochondries, dont la découverte de l’ADN mitochondrial. Cet organisme est utilisé par l’équipe de Jean-Paul di Rago pour modéliser des mutations entraînant des pathologies mitochondriales chez l’homme associées à un défaut dans l’ATP synthase, le moteur rotatif qui produit la majorité de l’ATP cellulaire.
L’idée originale des chercheurs a été d’utiliser ces levures « malades » pour rechercher des molécules médicaments capables de corriger ces déficiences. Pour ce faire, le groupement pluridisciplinaire, composé d’équipes françaises, allemandes et américaines, a testé une banque de molécules déjà approuvées comme médicaments pour d’autres applications cliniques. Ceci a permis d’identifier la Sodium-Pyrithione, qui est non seulement efficace sur la levure, mais aussi sur des cellules dérivées de patients qui ont une ATP synthase endommagée.
Dans le but d’élucider le mécanisme d’action de cette molécule, une approche dite de « chimiogénomique » a été entreprise en utilisant à nouveau la levure du boulanger afin d’identifier par une approche globale les gènes nécessaires pour son action. Ceci a conduit à démontrer que la molécule n’agit pas directement sur l’ATP synthase mais sur une autre machinerie mitochondriale, le complexe TIM23 qui est nécessaire pour l’import d’un grand nombre de protéines dans la mitochondrie. TIM23 joue de ce fait un rôle essentiel dans la biosynthèse des mitochondries et leurs activités. En agissant sur TIM23, la Sodium-Pyrithione module finement l’import et le tri des protéines dans les mitochondries. De plus, cette modulation chimique a pu être mimée génétiquement et s’est effectivement montrée efficace à la fois dans les modèles de levure et les cellules humaines déficientes en ATP synthase.
Ces travaux fournissent une très bonne illustration de la complémentarité entre des approches de biologie systémique (globales et sans a priori telles que le criblage génétique et chimique) et des stratégies plus ciblées (mime génétique et analyse fine de la fonction mitochondriale). Seule la combinaison de ces approches radicalement différentes a permis de faire une telle découverte totalement inattendue et imprévisible. Cette étude pluridisciplinaire a donc révélé pour la première fois que le complexe TIM23 peut être modulé chimiquement et qu’il représente une cible thérapeutique potentielle pour le traitement des déficiences en ATP synthase. Considérant le rôle central du complexe TIM23 dans la biogenèse de la mitochondrie, ce mécanisme de compensation pourrait s’étendre à d’autres maladies mitochondriales.

Figure : Illustration de la découverte du complexe TIM23 comme cible thérapeutique pour améliorer le fonctionnement de mitochondries dont l’ATP synthase est défectueuse. Le complexe TIM23 est ancré dans la membrane interne de la mitochondrie où il permet l’import et le tri de nombreuses protéines mitochondriales issues de gènes nucléaires. Cette étude démontre que le complexe TIM 23 peut être modulé par une molécule chimique/médicament et que ceci permet de stimuler la production d’ATP par l’ATP synthase dans des cellules déficientes pour cette enzyme, de manière à leur redonner une capacité énergétique suffisante.

© Stéphane Duvezin-Caubet. Jean-Paul di Rago.

Références :

  • Mitochondrial protein sorting as a therapeutic target for ATP synthase disorders.
    Aiyar RS, Bohnert M, Duvezin-Caubet S, Voisset C, Gagneur J, Fritsch ES, Couplan E, von der Malsburg K, Funaya C, Soubigou F, Courtin F, Suresh S, Kucharczyk R, Evrard J, Antony C, St Onge RP, Blondel M, di Rago JP, van der Laan M, Steinmetz LM.
    Nat Commun. 2014 Dec 18;5:5585. doi: 10.1038/ncomms6585.

Contacts :

  • Jean-Paul di Rago
  • Stéphane Duvezin-Caubet
    Laboratoire de Génétique Moléculaire des Systèmes Mitochondriaux
    Institut de Biochimie et Génétique Cellulaires
    UMR5095 CNRS – Université de Bordeaux
    1 rue Camille Saint-Saëns, CS61390
    33077 Bordeaux cedex
    Tel : 05 56 99 90 49/ Tel : 05 56 99 90 43