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Slit-C à la croisée des chemins

Les fibres nerveuses commissurales, qui assurent les communications entre les parties droite et gauche du système nerveux, doivent au cours de leur développement traverser une seule et unique fois la ligne médiane centrale limitative. Les signaux moléculaires qui empêchent les fibres nerveuses de retraverser cette limite restent encore peu caractérisés. L’équipe de Valérie Castellani, au Centre de génétique et de physiologie moléculaire et cellulaire, apporte un éclairage nouveau sur cette question en démontrant que SlitC, le fragment C-terminal des protéines Slits dont la bioactivité n’avait jamais été décrite, joue un rôle de barrière moléculaire au niveau de la ligne médiane du système nerveux des vertébrés. En interagissant avec le récepteur Plexine-A1 des fibres commissurales lors de la traversée de la ligne médiane, SlitC fournit un signal de « non-retour » qui empêche les fibres de rebrousser chemin. Cette étude est publiée dans la revue Nature Neuroscience.

Les protéines Slits (Slit1, 2, 3), découvertes en 1993, ont été historiquement décrites pour leur rôle majeur dans le développement du système nerveux. Plus récemment, elles ont été impliquées dans divers processus physiologiques et pathologiques tels que l’angiogenèse, l’inflammation et la tumorigenèse. Au cours du développement embryonnaire, les Slits sont sécrétées dans plusieurs régions du système nerveux et notamment par les cellules gliales de la plaque du plancher, une structure ventrale clef qui délimite les côtés gauche et droit du système nerveux des organismes à symétrie bilatérale. Les deux parties communiquent entre elles grâce à des circuits neuronaux uniques, les connexions commissurales.

Au cours de leur formation, les axones commissuraux prennent une décision cruciale, celle de traverser la ligne médiane, une seule et unique fois, pour contacter ensuite des neurones situés dans la partie opposée. Cette traversée s’accomplit sous l’action de nombreux signaux qui vont tout d’abord attirer les axones vers la ligne médiane. Puis de nouveaux signaux prennent le relais, qui créent une barrière pour empêcher les axones de rebrousser chemin, et qui repoussent les axones hors de la ligne médiane pour leur permettre de continuer leur navigation. Ces fonctions répulsives sont en grande partie assurées par les Slits. Ces protéines sont clivées en deux fragments, un fragment N-terminal (SlitN) et un fragment C-terminal (SlitC). La totalité des fonctions assurées par les Slits ont été attribuées au fragment SlitN. En effet, les seuls récepteurs identifiés à ce jour, les membres de la famille Roundabout (Robo), interagissent avec le fragment SlitN uniquement, si bien que le fragment SlitC, qui ne lie pas les Robos, a toujours été considéré comme biologiquement inactif. Par ailleurs, bien que plusieurs études aient suggéré l’existence d’autres récepteurs des Slits, ceux-ci n’ont jamais été formellement identifiés.

L’équipe de Valérie Castellani démontre que le fragment SlitC possède en réalité une activité biologique. Il exerce une fonction répulsive sur les axones commissuraux, médiée, non pas par les Robos, mais par un autre récepteur: la PlexineA1. Les Plexines sont les récepteurs connus d’une deuxième grande famille de signaux de guidage axonal : les Sémaphorines. L’une d’entre elle est également un signal répulsif majeur de la ligne médiane, et agit via ce même récepteur PlexineA1. Les chercheurs montrent que les SlitC et les Sémaphorines activent différemment ce récepteur. Les fonctions répulsives de la ligne médiane sont ainsi assurées par au moins trois types de signaux: les SlitN, les SlitC, et les Sémaphorines.

Grâce à l’analyse de divers modèles murins, les chercheurs ont pu montrer que ce sont les SlitC qui créent la barrière, alors que les deux autres répulsifs assurent le processus d’expulsion, en utilisant des récepteurs à la fois partagés (Plexines) et spécifiques (Robos). Les mécanismes qui permettent à chaque couple de ligand/récepteur d’exercer cette spécificité fonctionnelle restent encore largement à découvrir, mais la dynamique spatio-temporelle de l’expression des récepteurs à la surface des axones est très probablement un évènement clef de ces processus.

Outre la description d’un mécanisme inédit du guidage axonal, la découverte d’un nouveau couple ligand-récepteur et d’une fonction à part entière du fragment C-terminal des Slits permet d’envisager des contributions nouvelles dans divers contextes physiologiques et pathologiques, notamment dans les processus tumoraux et immunitaires, où les Slits et les Plexines jouent des rôles majeurs.

Cette étude a bénéficié d’une collaboration avec l'équipe d'Alain Chédotal de l'Institut de la Vision.


Figure : Chez les souris déficientes en Slits ou en PlexineA1, certains axones commissuraux parvenant à la ligne médiane ont un comportement anormal: ils retournent sur eux-mêmes et retraversent la ligne médiane. L'agrandissement montre un axone qui tourne sur lui même à deux reprises dans la plaque du plancher."

Schéma : Spécificités fonctionnelles des facteurs de guidage répulsifs SlitC, SlitN et Sémaphorine (Sema3B), assurant la traversée unilatérale de la ligne médiane par les fibres commissurales

© Valérie Castellani. Céline Delloye.

Références :

Contact chercheurs

  • Valérie Castellani
    Centre de Génétique et de Physiologie Moléculaire et Cellulaire
    CNRS UMR 5534
    Bâtiment G. Mendel
    16 rue Raphaël Dubois
    69622 Villeurbanne Cedex
    Tel: 04 72 43 26 91