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Neurones malmenés dans la maladie de Huntington : les super-enhancers dans le collimateur

Des chercheurs du Laboratoire de neurosciences cognitives et adaptatives, de l’Institut de génétique et biologie moléculaire et cellulaire et de l’Institut de biologie Paris Seine ont identifié une signature moléculaire associée à la maladie de Huntington en cartographiant l’épigénome de neurones du cerveau de souris modélisant cette maladie. Cette signature, qui identifie des régions du génome, dîtes super-enhancers, impliquées dans la régulation de l’activité des gènes de l’identité cellulaire, est altérée de manière sélective chez les souris « Huntington ». Ces travaux représentent un pas important vers la compréhension de la maladie et ouvrent potentiellement la voie à des approches thérapeutiques nouvelles des maladies neurodégénératives. Cette étude est publiée dans la revue Human Molecular Genetics.

La maladie de Huntington est une maladie neurodégénérative qui se déclare le plus souvent vers 35-40 ans et dont l’issue, après 10 à 15 ans d’évolution, est aujourd’hui fatale. Cette maladie génétique est due à une expansion de trinucléotides CAG dans le gène Huntingtine (HTT) qui entraîne la production d’une protéine HTT particulièrement toxique pour les neurones. La dégénérescence préférentielle des neurones d’une région du cerveau appelée striatum conduit à des symptômes associant des troubles moteurs typiques, à savoir des mouvements involontaires dits choréiques, et des troubles cognitifs.

Le mécanisme de dégénérescence des neurones est complexe et résulte en partie d’anomalies de la régulation de l’activité des gènes, notamment dans le striatum. Celles-ci apparaissent de façon précoce, s’amplifient au cours du temps et touchent préférentiellement des gènes essentiels à la fonction neuronale. S’il est admis que la dérégulation de l’activité génique joue un rôle central dans la progression de la maladie et représente une cible thérapeutique potentielle, le mécanisme en cause est encore mal compris.

Les cellules régulent l’activité de leurs gènes grâce à une machinerie extrêmement complexe, qui permet de décoder et d’utiliser de manière sélective l’information génétique stockée par le génome. Mais la totalité de cette information n’est pas indispensable à l’activité d’une cellule et la fraction nécessaire varie en fonction des types cellulaires. Ainsi, un neurone n’aura pas besoin des mêmes informations qu’une cellule musculaire. La molécule d’ADN et les histones, protéines auxquelles elle est associée, forment la chromatine. Le système de décodage sélectif de l’information génétique repose sur la capacité des cellules à moduler le degré de compaction de leur chromatine, grâce à des modifications chimiques réversibles des histones comme l’acétylation. Ainsi, une chromatine décompactée est acétylée et de fait associée à une activation génique, au contraire d’une chromatine compactée. Ce mécanisme de régulation est comparable à un interrupteur muni d’un variateur, car il permet de moduler très finement l’activité des gènes en fonction des besoins cellulaires. L’idée que ce variateur était peut-être endommagé dans les neurones affectés par la maladie de Huntington a été testée par Karine Merienne (LNCA), Irwin Davidson (IGBMC), Christian Néri (IBPS) et leurs collaborateurs.

Figure :

Dans un striatum normal (en haut), l’hyperacétylation au niveau du super-enhancer provoquant un relâchement de la chromatine, le gène est très « actif ». Dans le striatum Huntington (en bas), la chromatine est moins acétylée au niveau du super-enhancer, ce qui entraîne une baisse d’activité du gène associé.

© K. Merienne

Une technique permettant d’établir une cartographie à haute résolution de l’état de la chromatine – ou épigénome – a été utilisée. Cette technique, appelée ChIP-seq, combine une étape d’immuno-précipitation de la chromatine et un séquençage complet du génome. Elle a été mise en œuvre pour identifier, à partir du striatum de souris modélisant la maladie de Huntington, les parties du génome enrichies en une acétylation d’histone particulière qui marque des régions régulatrices du génome appelées enhancers. Cette étude, associée à une analyse globale de l’activité des gènes, met en évidence une diminution sélective de l’acétylation des histones au niveau des gènes dont l’activité est altérée dans le striatum des souris « Huntington ». De plus, les résultats révélent que ces gènes sont associés à une signature épigénomique précise qui identifie une catégorie d’enhancers appelés super-enhancers en raison de leur grande taille. Concept en lui-même récent, les super-enhancers sont des éléments de régulation majeurs du génome, car ils contrôlent l’expression des gènes qui déterminent l’identité et la spécificité fonctionnelle des cellules. Ainsi, les gènes préférentiellement dérégulés dans le striatum des souris « Huntington » sont des gènes contrôlés par des super-enhancers. La baisse d’activité de ces gènes résulte vraisemblablement d’une diminution générale de l’activité des super-enhancers. Bien qu’il reste à comprendre pourquoi les super-enhancers du striatum « Huntington » sont aussi vulnérables et pourquoi l’acétylation des histones diminue au niveau des super-enhancers alors qu’elle reste stable au niveau des enhancers typiques, ces résultats révèlent une composante essentielle du mécanisme responsable de l’altération de l’activité et de l’identité des neurones du striatum chez les patients Huntington.

La recherche de signatures épigénomiques appliquée à l’étude des maladies neurodégénératives devrait conduire à des avancées majeures, tant sur le plan de la compréhension du mécanisme des maladies que sur le plan de l’identification de nouvelles cibles et approches thérapeutiques.

Références :

Contacts :

  • Karine Merienne
    Laboratoire de Neurosciences Cognitives et Adaptatives (LNCA)
    CNRS UMR 7364 et Université de Strasbourg
    12 rue Goethe
    67000 Strasbourg

    tel: +33 3 68 85 18 96