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Le mécanisme viral de dégradation de la « gardienne du génome » dévoilé

Des chercheurs du laboratoire de biotechnologie et signalisation cellulaire et de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire, ont visualisé par cristallographie aux rayons X la structure 3D d'un complexe protéique clé nécessaire à la destruction du suppresseur de tumeur p53 par l'oncoprotéine E6 du Papillomavirus humain. Ces résultats, publiés dans la revue Nature, apportent une base rationnelle pour le développement des thérapies pour le traitement du cancer du col de l’utérus et d'un certain nombre de cancers de la tête et du cou.

'p53 est une protéine suppresseur de tumeur qui est souvent nommée "gardienne du génome" en raison de son rôle clé dans la prévention du cancer. Plus de 50% des cancers humains contiennent des mutations dans le gène de p53, qui se traduisent en des protéines p53 défectueuses. De plus, certains virus oncogènes, tels que les Papillomavirus, les Polyoma virus et l'Adénovirus, ont développé une capacité à inactiver p53. En particulier, dans les Papillomavirus humains (HPV) à "haut risque", responsables des cancer du col de l’utérus et d'un nombre croissant de cancers de la tête et du cou, p53 est détruit par l'oncoprotéine virale E6, via un processus de “dégradation” cellulaire hautement régulé. Dans la première étape de ce processus, E6 capture une enzyme cellulaire appelée E6AP. Le complexe E6/E6AP, qui en résulte, recrute alors la protéine p53. Enfin, l'enzyme E6AP attache sur p53 un marqueur moléculaire, nommé ubiquitine, qui va provoquer la destruction de p53 par la machinerie cellulaire de dégradation des protéines.

Des chercheurs au laboratoire de Biotechnologie et Signalisation Cellulaire, en collaboration avec le département de Biologie Structurale Intégrée de l’Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire, ont visualisé à l’échelle atomique la première étape du processus de dégradation de p53. En utilisant la cristallographie aux rayons-X, ils ont résolu la structure 3D d'un complexe constitué de la protéine E6 de l’HPV16 (la souche oncogénique HPV la plus répandue), d’un petit fragment peptidique issu de E6AP et de la région centrale, ou domaine “core”, de la protéine p53. Cette structure montre comment le petit fragment de E6AP conduit la protéine E6 à adopter une forme particulière qui ainsi devient compétente pour l'interaction avec p53. En effet, la liaison à E6AP modifie la conformation globale de E6 en générant sur la surface de E6 une "poche" pouvant accueillir p53.

Découvertes au début des années 1990, la capture et la dégradation de p53 par E6 constituent une activité centrale des HPV à haut risque, absolument nécessaire pour leur oncogénicité. Les chercheurs du laboratoire BSC et de l’IGBMC décrivent pour la première fois le processus de ciblage de p53 par E6 à l’échelle atomique. Ces résultats apportent une base rationnelle pour la conception de stratégies thérapeutiques pour l'inhibition de la dégradation de p53.

Figure : A gauche: illustration schématique du ciblage du suppresseur de tumeur p53 par l’oncoprotéine E6. A droite: représentation de la structure cristallographique du complexe HPV16 E6 / E6AP / p53.

© Katia Zanier

Références :

Contacts :

  • Katia Zanier

  • Gilles Travé
    Biotechnologie et signalisation cellulaire
    CNRS UMR 7242, Université de Strasbourg
    Pôle Api - ESBS
    300, bld. Sébastien Brandt
    CS 10413
    F-67412 Illkirch-Cedex

    Tel: 03 68 85 44 06