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La face cachée de la déficience en vitamine D

Après avoir identifié précisément comment la vitamine D se lie à son récepteur, des chercheurs expliquent le rachitisme sévère de certains patients portant des mutations de ce récepteur et l’ostéoporose induite par des déficiences en vitamine D. Ils montrent que l’absence de fixation de la vitamine D à son récepteur induit une carence en calcium plus marquée qu’en l’absence de récepteur. Cette étude ouvre des perspectives prometteuses pour le traitement de pathologies telles que l’ostéoporose, les maladies neuro-dégénératives et auto-immunes ainsi que les cancers. Ces travaux sont publiés dans la revue Cell Reports.

La forme active de la vitamine D, le calcitriol [1α, 25-dihydroxyvitamine D3], est une hormone clé dans la régulation de l’homéostasie du calcium. En effet, une déficience en calcitriol induite par une faible exposition au soleil ou par un dysfonctionnement de l’enzyme catalysant sa synthèse, provoque une hypocalcémie et une décalcification osseuse, qui peuvent être traitées par le calcitriol ou des analogues. L’activité du calcitriol est relayée par le récepteur nucléaire de la vitamine D (VDR), qui régule l’expression de nombreux gènes cibles dans beaucoup de types cellulaires. Des mutations de VDR sont responsables d’une maladie génétique rare, le rachitisme vitamino-résistant (HVDRR), mais celles qui induisent une perte totale de la fonction de VDR entrainent également une alopécie, contrairement à celles diminuant la fixation du calcitriol.
Le calcitriol possédant également des activités anti-prolifératives et anti-inflammatoires, il représente un traitement potentiel pour des maladies neuro-dégénératives, auto-immunes et certains cancers. Comme les doses requises pour une activité thérapeutique induisent une calcification d’organes tels que les reins, le cœur et les vaisseaux sanguins, de nombreux laboratoires académiques et entreprises pharmaceutiques ont synthétisé des analogues de la vitamine D en vue de dissocier leurs activités. Cependant, la fenêtre thérapeutique réduite de ces composés limite leur utilisation en clinique.
Afin de caractériser les mécanismes moléculaires et cellulaires qui sont à la base des effets de la Vitamine D, une étude pluridisciplinaire a été coordonnée à l’IGBMC par Natacha Rochel et Dino Moras (Département de Biologie Structurale Intégrative) et Daniel Metzger (Département de Génomique Fonctionnelle et Cancer). A partir de données structurales de complexes de VDR avec son ligand naturel et des analogues du calcitriol de la famille des Gemini, les chercheurs ont généré un récepteur de la vitamine D, appelé VDRgem, qui lie les Gemini, mais plus le calcitriol. Ils montrent que VDRgem a des effets délétères sur l’homéostasie calcique et osseuse plus sévères que l’absence totale de récepteur, sans cependant affecter le cycle pilaire, indiquant que l’alopécie n’est pas un marqueur de sévérité des HVDRR. Les chercheurs montrent également que VDR en l’absence de ligand a une activité répressive au niveau de nombreux gènes régulant l’homéostasie calcique. De plus, leur étude montre que l’expression de gènes cibles de VDR et les niveaux de calcium sont normalisés chez les souris exprimant VDRgem par administration de Gemini.
Ainsi, VDRgem facilitera l'identification des voies de signalisation contrôlées par la Vitamine D, notamment celles responsables des effets hypercalcémiques, ce qui devrait permettre le développement d’analogues de la Vitamine D comme médicament pour diverses pathologies.

Figure : Activités du récepteur de la vitamine D et du récepteur muté VDRgem. Le récepteur de la vitamine D (VDR) induit l’expression de nombreux gènes suite à la fixation de vitamine D active (B). Par contre, VDRgem est incapable de lier le calcitriol (C). On observe alors la répression de nombreux gènes, ce qui induit un rachitisme plus sévère qu’en absence de récepteur.
©IGBMC

Références :

Contacts :

  • Natacha Rochel
  • Daniel Metzger

    Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire
    UMR 7104 CNRS, U964 INSERM et Université de Strasbourg
    1 Rue Laurent Fries
    BP 10142
    67404 ILLKIRCH CEDEX

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