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Les héparanes sulfates : une nouvelle cible thérapeutique de la maladie d'Alzheimer

L’accumulation de protéine tau hyperphosphorylée et d’héparanes sulfates dans les neurones de patients sont des caractéristiques des maladies neurodégénératives de type Alzheimer. Les travaux réalisés in vivo chez le poisson zèbre par l’équipe de Nadia Soussi-Yanicostas (Hôpital Robert Debré), en collaboration avec les équipes de Dulce Papy-Garcia (Laboratoire Croissance, réparation et régénération tissulaires) et de Rita Raisman-Vozari (Institut du cerveau et de la moelle épinière), révèlent l’implication des héparanes sulfates dans la phosphorylation anormale de la protéine tau dans ces maladies. Cette étude qui ouvre des perspectives inédites pour l’étude et l’approche thérapeutique de ces maladies, est publiée dans la revue Brain.

Les héparanes sulfates sont de longs polymères de sucres qui interagissent avec la protéine tau et stimulent sa phosphorylation anormale, responsable de son état pathologique. La concentration de ces molécules est augmentée dans des cerveaux de patients décédés de maladie d’Alzheimer. L’équipe de Nadia Soussi-Yanicostas (Hôpital Robert Debré), en collaboration avec les équipes de Dulce Papy-Garcia (Laboratoire Croissance, réparation et régénération tissulaires) et de Rita Raisman-Vozari (Institut du cerveau et de la moelle épinière) a étudié les héparanes sulfates chez une lignée de poisson zèbre transgénique qui exprime la protéine tau pathologique retrouvée dans les maladies neurodégénératives de type Alzheimer. Cette lignée reproduit les principales caractéristiques physiopathologiques de ces maladies comme l’hyperphosphorylation, la formation d’agrégats neurofibrillaires, et des perturbations neuronales et comportementales.

Les chercheurs montrent que l’inhibition, chez les poissons zèbre malades, de la synthèse de la 3-O-sulfo-transférase-2, une protéine impliquée dans la synthèse des héparanes sulfates, réduit de façon décisive l’action toxique des formes pathologiques de la protéine tau in vivo et permet à ces poissons de recouvrer une motilité normale.

L'identification du rôle de cette enzyme ouvre des perspectives médicales très intéressantes pour le traitement des maladies neurodégénératives de type Alzheimer car la 3-O-sulfo-transférase-2 constitue ce que les chercheurs appellent une “cible thérapeutique”. Un des objectifs est de bloquer la synthèse de cette forme particulière d'héparanes sulfates chez les patients pour réduire la progression de la maladie d’Alzheimer. Pour cela, les chercheurs criblent des molécules ayant la capacité de bloquer les héparanes sulfates. L’une d’entre elles, particulièrement prometteuse, a été brevetée et des laboratoires pharmaceutiques ont manifesté leur souhait d’en disposer pour améliorer son efficacité. Par ailleurs, l’accumulation des héparanes sulfates pourrait être un indicateur de diagnostic précoce des maladies neurodégénératives de type Alzheimer et il serait intéressant de poursuivre les études de la mesure de sa concentration dans le liquide céphalo-rachidien dans la perspective de la mise au point d’un test prédictif.

L’équipe de Nadia Soussi-Yanicostas produit de nouvelles lignées transgéniques de poisson zèbre portant d’autres protéines responsables de maladies neurodégénératives de type Alzheimer, comme la protéine bêta-amyloïde. Cette équipe s’intéresse aux mécanismes d’action des héparanes sulfates et en particulier à leurs rôles dans la neuro-inflammation, qui est un point commun à de nombreuses pathologies humaines incluant la maladie d’Alzheimer.

Figure : Image de microscopie confocale de motoneurones d’une larve de poisson qui exprime une forme mutée de la protéine tau humaine pathologique (rouge), et la protéine tau normale du poisson (vert).

© Zsolt Csaba & Nadia Soussi-Yanicostas

Références :

Contacts :

  • Nadia Soussi-Yanicostas
    INSERM U1141 et Université Denis Diderot-Paris 7
    Hôpital Robert Debré
    48, bd Sérurier
    75019 Paris

    Tel: 01 40 03 19 31