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Une nouvelle cible pour combattre la tuberculose : des cellules immunitaires favorables à la prolifération du bacille

Une étude internationale conduite par les équipes d’Isabelle Maridonneau-Parini et Olivier Neyrolles à l’Institut de pharmacologie et de biologie structurale révèle qu’une population de cellules immunitaires anti-inflammatoires, induite par le microenvironnement infectieux, est favorable à la prolifération du bacille tuberculeux et délétère pour la défense de l’hôte contre cette maladie. Cette étude qui ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques, est publiée dans la revue Cell Research.

La tuberculose est une infection bactérienne chronique causée par Mycobacterium tuberculosis. En 2013, 9 millions de cas de tuberculose et 1,5 millions de décès ont été recensés dans le monde, classant cette maladie au second rang des causes de décès dus à un agent infectieux unique (OMS, 2014). Ainsi, de meilleurs outils de diagnostic et de traitement sont nécessaires pour compléter les approches existantes. Chez l’homme, il existe deux populations de monocytes : l’une exprime la molécule de surface CD16 (CD16+), l’autre pas (CD16-). Alors que chez les sujets sains, 5 à 10% des monocytes sont CD16+, cette proportion atteint jusqu’à 70% chez les patients avec une tuberculose.

Grâce à une collaboration internationale, les chercheurs de l’Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale ont montré que les monocytes CD16+ sont caractérisés par une augmentation de l’expression de récepteurs membranaires, notamment CD163 et MerTK, associés à une différentiation en macrophages1 dits «anti-inflammatoires», et que leur abondance reflète la sévérité de la pathologie. Ceci a été montré à la fois dans le sang de patients avec une tuberculose et dans les poumons de singes infectés expérimentalement par M. tuberculosis. Grâce à une sécrétion accrue d’enzymes (des protéases), la capacité migratoire de ces cellules est augmentée, favorisant ainsi leur infiltration dans les poumons. Lorsque les macrophages anti-inflammatoires sont infectés à leur tour par M. tuberculosis, ils ne parviennent pas à contrôler la réplication du pathogène et leur capacité à activer les défenses immunitaires est diminuée.

Au niveau moléculaire, les chercheurs ont montré que ce phénomène est contrôlé par le facteur de transcription STAT3, lui-même activé par une cytokine2, l’interleukine 10 (IL-10), secrétée par les macrophages infectés.

Cette découverte permet de proposer de nouvelles applications thérapeutiques. D’une part, l’activation de STAT3 et l’expression des molécules CD16, CD163 et MerTK constituent une signature biologique spécifique de la phase active de la tuberculose qui pourrait permettre de mieux définir la sévérité de la pathologie au moment du diagnostic, de suivre l’efficacité des traitements et ainsi d’anticiper sur les risques de rechute. D’autre part, l’inhibition pharmacologique de l’axe IL-10/STAT3 pourrait constituer une nouvelle approche thérapeutique complémentaire des antibiotiques existants afin de restaurer une réponse immunitaire antituberculeuse efficace.

1. Les monocytes sont des leucocytes (globules blancs) circulant dans le sang et capables de se transformer en cellules immunitaires comme les macrophages ou les cellules dendritiques, un processus appelé « différenciation ». Les macrophages sont des cellules immunitaires dont la fonction normale est d’éliminer les débris cellulaires et les pathogènes après les avoir ingérés par phagocytose.

2. Les cytokines sont des molécules solubles permettant aux cellules du système immunitaire de communiquer entre elle et avec les autres cellules de l’organisme.

Ce travail a été réalisé en collaboration avec les équipes de M.C. Sasiain (Académie Nationale de Médecine, Buenos Aires, Argentine), V. Rasolofo (Institut Pasteur de Madagascar) et F.A.W. Verreck (Centre de Recherche Biomédicale sur les Primates, Rijswijk, Pays-Bas).


Figure : Illustration de l’abondance de macrophages anti-inflammatoires (vert), exprimant le facteur de transcription STAT3 (rouge) dans leur noyau (bleu), en périphérie d’un granulome pulmonaire dans un modèle de tuberculose selon la sévérité de la pathologie.

© Shanti Souriant

Références :

Contacts :

  • Isabelle Maridonneau-Parini

    Institut de Pharmacologie et de Biologie structurale
    CNRS UMR 5089, Université de Toulouse Paul Sabatier
    205 route de Narbonne
    BP 64182
    31077 Toulouse Cedex 4

    Tél : 05 61 17 54 58

  • Olivier Neyrolles

    Institut de Pharmacologie et de Biologie structurale
    CNRS UMR 5089, Université de Toulouse Paul Sabatier
    205 route de Narbonne
    BP 64182
    31077 Toulouse Cedex 4

    Tél : 05 61 17 54 75