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Maladie d’Alzheimer: un facteur de risque majeur empêche le cerveau de compenser la mort neuronale

La perte des neurones du cortex entorhinal entraîne une déconnection de l’hippocampe qui signe les premiers troubles de la mémoire dans la maladie d’Alzheimer. Des chercheurs du Laboratoire de neurosciences cognitives et adaptatives montrent que le bourgeonnement neural qui apparaît dans l’hippocampe après la perte de ces neurones permet à des souris de récupérer leurs performances de mémoire et rétablit une activité normale dans leur hippocampe. Par contre, il n’y a pas de bourgeonnement et la mémoire reste déficitaire si les souris sont dotées du variant APOE4 du gène de l’apolipoprotéine E, connu pour aggraver la maladie aux stades précoces. Cette étude est publiée dans la revue The Journal of Neuroscience.

Les premiers neurones à disparaître au début de la maladie d’Alzheimer (MA) sont ceux qui projettent du cortex entorhinal vers l’hippocampe, une structure clé pour la mémoire. Cette mort neuronale entraîne un syndrome de déconnection de l’hippocampe qui signe l’apparition des premiers troubles de mémoire. On sait depuis longtemps que chez les rongeurs, la zone de l’hippocampe qui a perdu ses terminaisons entorhinales est progressivement envahie par un bourgeonnement des terminaisons cholinergiques provenant de l’aire septale. Plus récemment, ce bourgeonnement cholinergique a été mis en évidence chez les patients à un stade précoce de la MA, mais son implication dans un éventuel phénomène de compensation demeurait une simple hypothèse.
Les chercheurs du Laboratoire des Neurosciences Cognitives et Adaptatives ont pu démontrer que l’apparition de ce bourgeonnement est associée à la restauration des capacités de mémoire spatiale chez des souris lésées ayant perdu la moitié de leurs neurones entorhinaux. Le rôle compensateur du bourgeonnement cholinergique soupçonné depuis longtemps est donc enfin démontré. Ce résultat est crucial car il suggère que le bourgeonnement cholinergique repéré dans le cerveau de patients à un stade très précoce de la MA permet à leur cerveau de réduire l’impact des premières dégénérescences corticales sur le fonctionnement de la mémoire. Sachant que les patients porteurs de l’allèle APOE4 du gène de l’apolipoprotéine E présentent un déclin plus marqué de leur performance de mémoire spatiale que ceux porteur de l’allèle APOE3, les chercheurs ont comparé les effets des deux allèles sur cette forme de compensation chez la souris. Confirmant l’effet néfaste de l’APOE4, les souris APOE4 lésées n’ont pas présenté de bourgeonnement cholinergique et leur mémoire spatiale est restée déficitaire, alors que les souris lésées APOE3 présentent un bourgeonnement et récupèrent leur capacité de mémoire spatiale. L’effet de l’allèle apoE4 est plus marqué chez les souris mâles que chez les souris femelles suggérant une influence bénéfique des hormones féminines. En recherchant le mécanisme à l’origine de l’effet compensatoire du bourgeonnement, les chercheurs ont tout d’abord mis en évidence l’installation d’une hyperactivité dans l’hippocampe lorsqu’il est partiellement déconnecté du cortex entorhinal. Ils ont ensuite montré que la stimulation optogénétique des fibres du bourgeonnement normalise l’activité de l’hippocampe chez des souris lésées dont les neurones cholinergiques ont été génétiquement modifiés pour être sensibles à la lumière. L’augmentation de la modulation cholinergique est donc au cœur de l’action bénéfique du bourgeonnement sur le syndrome de déconnection de l’hippocampe.
La démonstration de la capacité du cerveau à compenser les effets délétères d’une dégénérescence du cortex entorhinal sur le fonctionnement des circuits de la mémoire, apporte une note encourageante dans la lutte contre la MA. L’effet négatif de l’allèle APOE4 sur la mise en place du bourgeonnement cholinergique, si bénéfique à l’activité de l’hippocampe, peut expliquer le déclin cognitif plus marqué des patients porteurs de cet allèle. Ce travail plaide en faveur du développement de stratégies thérapeutiques visant à stimuler l’apparition et le maintien du bourgeonnement cholinergique à des stades très précoces de la maladie.

Figure : Sans le bourgeonnement cholinergique (bande noire par rapport au témoin intact), l’hippocampe devient hyperactif et la mémoire est déficitaire. Avec le bourgeonnement (points verts dans la bande noire), l’activité de l’hippocampe est normalisée et la mémoire est restaurée.

© Romain Goutagny et Jean-Bastien Bott

Références :

  • APOE-sensitive cholinergic sprouting compensates hippocampal dysfunctions due to reduced entorhinal input.
    Bott J-B, Héraud C, Cosquer B, Herbeaux K, Aubert J, Sartori M, Goutagny R, et Mathis C.
    The Journal of Neuroscience. 5 October 2016, 36(40):10472 10486; doi:10.1523 /JNEUROSCI.1174-16.2016

Contacts :

  • Chantal Mathis
    Laboratoire de Neurosciences des Cognitives et Adaptatives
    CNRS UMR 7364-Univiversité de Strasbourg
    12 rue Goethe
    67000 Strasbourg

    Tel: +33 (0)3 68 85 18 76

  • Romain Goutagny
    Laboratoire de Neurosciences des Cognitives et Adaptatives
    CNRS UMR 7364-Univiversité de Strasbourg
    12 rue Goethe
    67000 Strasbourg

    Tel: 03 68 85 19 28