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Les tankyrases : de nouvelles cibles pour des thérapies anti-cancer ?

L’intégrité de notre ADN est continuellement en danger car des cassures y sont provoquées par des produits chimiques ou des irradiations et leur réparation est primordiale pour la survie des cellules. Cette réparation nécessite l’arrêt du cycle cellulaire grâce à des points de contrôle fonctionnels. Des chercheurs de l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire ont identifié deux protéines qui jouent un rôle important à la fois dans le bon déroulement de l’arrêt de croissance cellulaire et dans la réparation de l’ADN. Ces travaux sont publiés dans la revue Plos Genetics.

Au cours de la vie cellulaire, l’ADN subit des effets nocifs provenant de l’environnement qui provoquent différents types de lésions. De nombreuses voies de réparation prennent en charge ces lésions selon leur caractère chimique et physique. Les cassures double brin (CDB) sont considérées comme les lésions les plus délétères car leur réparation incorrecte peut conduire à des translocations ou d’autres anomalies chromosomiques. MDC1 (médiateur de checkpoint 1) fait partie des protéines de signalisation et de réparation déjà connues. MDC1 est essentielle pour la réparation des cassures et amplifie les signaux émis par les lésions de l'ADN pour assurer l’arrêt du cycle cellulaire jusqu'à ce que les cassures soient réparées. Bien que son rôle dans les réactions soit bien établi, le mécanisme d’action de MDC1 reste non élucidé.
L’équipe d’Evi Soutoglou à l’Institut de génétique et de biologie moléculaire et cellulaire a identifié deux partenaires de MDC1 inconnus auparavant : Tankyrase 1 (TNKS1) et Tankyrase 2 (TNKS2) faisant partie du groupe des protéines Poly ADP ribose Polymérase (PARPs). Les chercheurs ont démontré que les Tankyrases sont recrutées au niveau des CDBs via MDC1 et qu’elles participent à leur réparation par recombinaison homologue, un processus pendant lequel la cassure d’ADN est réparée sans erreurs par copie de la séquence d'ADN identique de la chromatide sœur. De plus, si les Tankyrases sont mutées, ou si leur niveau cellulaire est trop bas, les cellules risquent de passer outre à l’arrêt du cycle cellulaire à la suite d’un dommage de l'ADN, et de continuer à proliférer avec des erreurs importantes dans leur génome.

Le but des thérapies anticancéreuses est d’occasionner des lésions importantes dans le génome des cellules qui se multiplient plus rapidement que les cellules normales. Cependant, ces cellules cancéreuses réussissent parfois à réparer les lésions, ce qui a conduit à rechercher des molécules qui peuvent inhiber le processus de réparation. De nouveaux inhibiteurs spécifiques des Tankyrases ayant été mis en évidence récemment, la découverte de l’équipe d’Evi Soutoglou permet d’envisager leur utilisation dans la lutte contre le cancer.

Figure : Les Tankyrases sont recrutées au niveau des cassures double brin de l’ADN grâce à leur interaction avec la protéine MDC1. Des cellules de sarcome U2OS transfectées avec un siARN témoin (siSCR) ou dirigé contre l’ARN messager de la protéine MDC1 (siMDC1), ont été traitées à la néocarzinostatine pour induire des cassures de l’ADN avant d’être observées en microscopie à fluorescence. Les cassures sont visualisées grâce à la localisation du signal de l’histone g-H2AX. La Tankyrase1(TNSK1) est recrutée au niveau de ces lésions dans les cellules témoin (siSCR). Ce recrutement est fortement diminué dans les cellules où la protéine MDC est absente (siMDC1).

Figure : Evénements induits par les cassures double brin.

© Zita Nagy. Evi Soutoglou

Références :

Contacts :

  • Evi Soutoglou
    Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
    CNRS UMR 7104, Inserm U964, Université de Strasbourg
    Parc d'Innovation
    1 Rue Laurent Fries
    BP 10142
    67404 Illkirch Cedex

    Tel: 03 88 65 32 45