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Différenciation de la glande surrénale : l’antagonisme positif

L’activité des glandes surrénales qui produisent des hormones essentielles pour la survie de l’organisme, dépend de la différenciation de deux zones tissulaires concentriques. L‘équipe de Pierre Val au laboratoire Génétique, reproduction et développement, démontre dans des modèles de souris transgéniques que cette différenciation repose sur un double antagonisme entre deux voies de signalisation. Cet antagonisme freine également le développement de tumeurs agressives aussi bien chez la souris que chez des patients. Cette étude est publiée dans la revue Nature Communications.

Les surrénales sont des glandes endocrines situées aux pôles supérieurs des reins. Elles sont l’organe principal de la réponse au stress et sont constituées de deux tissus. Au centre, la médullosurrénale qui fabrique l’adrénaline et à la périphérie, la corticosurrénale qui fabrique les corticostéroïdes tels que le cortisol (équivalent naturel de la cortisone, anti-inflammatoire fréquemment prescrit) et l’aldostérone. L’absence de production d’hormones par la corticosurrénale est potentiellement mortelle, alors qu’une production accrue se caractérise par des dérèglements profonds du métabolisme (obésité et fonte musculaire) et une hypertension artérielle sévère. L’activité de production hormonale de la surrénale dépend du développement harmonieux de la glande qui est caractérisé par la mise en place de zones tissulaires concentriques distinctes. La zone externe, ou zone glomérulée, est caractérisée par une organisation des cellules en rosettes, responsables de la production d’aldostérone. La zone interne, ou zone fasciculée, est caractérise par une organisation cellulaire en cordons, responsables de la production de cortisol.
Au cours de la vie de l’individu, les cellules de la corticosurrénale sont en renouvellement constant. Après multiplication, des cellules provenant de la périphérie de la glande vont d’abord se différencier en cellules de glomérulée formant des rosettes, puis progressivement migrer vers l’intérieur du tissu en changeant d’identité pour devenir des cellules de fasciculée, s’organisant en cordons. Malgré ce flux constant de cellules, la frontière entre les deux zones et l’organisation du tissu sont constamment maintenues. Cette observation suggérait l’existence de signaux permettant aux cellules d’acquérir une identité glomérulée ou fasciculée en fonction de leur position dans le cortex.
Grâce à des combinaisons de modèles de souris génétiquement modifiées, les chercheurs montrent que l’établissement et le maintien des deux zones fonctionnelles de la corticosurrénale repose sur deux voies de signalisation distinctes : La voie WNT/b-caténine qui est activée dans la zone glomérulée et la voie de signalisation de la protéine kinase A (PKA) qui est activée dans la zone fasciculée. L’activation de la voie WNT dépend d’un facteur diffusible, le ligand WNT4, que l’on retrouve dans la partie externe du cortex. Cette activation s’oppose à l’activité de la PKA, ce qui permet de verrouiller l’identité des cellules de glomérulée. Quand les cellules s’éloignent de la source de ligand WNT4 au cours de leur migration, elles deviennent capables de répondre à la signalisation PKA qui s’oppose à l’activation de la voie WNT. Ceci permet alors de verrouiller l’identité fasciculée.
L’équipe avait précédemment montré que l’activation anormale de la voie WNT conduisait chez des souris transgéniques, comme chez les patients, au développement de tumeurs bénignes et malignes du cortex surrénalien. En partant de ces observations sur la différenciation de la surrénale, les chercheurs ont pu montrer que la voie PKA s’oppose également à la voie WNT dans le contexte de la formation de tumeurs. Ainsi, quand l’activité de la PKA est réduite dans des souris transgéniques, l’activation de la signalisation WNT conduit rapidement au développement de tumeurs agressives. Ces résultats chez la souris ont été confirmés en analysant les données d’expression génique de patients porteurs de cancer de la surrénale.

Figure : Coupe de cortex surrénalien de souris au grossissement 200X. En rouge cellules de la zone glomérulée (exprimant CYP11B2), en vert cellules du cortex (exprimant un gène indicateur produisant la protéine GFP), en gris noyaux cellulaires (Coloration Hoechst).

© Pierre Val

Figure : Le cortex surrénalien est divisé en deux zones distinctes: la zone glomérulée (ZG) qui synthétise de l'aldostérone et la zone fasciculée (ZF) qui synthétise de la corticostérone. Ce tissu organisé est en renouvellement constant à partir de progéniteurs capsulaires (orange) et sous-capsulaires (rose). Ces cellules se différencient d'abord en cellules de glomérulée (violet) puis en cellules de fasciculée (bleu). Avant cette étude, les mécanismes impliqués dans l'acquisition de l'identité cellulaire au cours de ce processus demeuraient inconnus. Cette étude démontre que l'établissement des deux zones et leur maintien au cours du renouvellement cellulaire reposent sur les actions antagonistes des voies de signalisation WNT (activée dans la ZG) et PKA (activée dans la ZF).

© Pierre VAL

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  • Pierre Val
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