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Vx-765, un inhibiteur de la neurodégénérescence dans l’atrophie multi-systématisée

Des chercheurs de l’Institut des maladies neurodégénératives apportent la preuve de concept que le composé VX-765, déjà été testé dans plusieurs études cliniques de phase II, pourrait constituer un traitement contre l’atrophie multi-systématisée en raison de sa capacité à inhiber l’accumulation de l’alpha-synucléine dans le modèle murin de référence de cette pathologie neurogénégérative fulgurante. Cette étude est publiée dans la revue PNAS.

L’atrophie multisystématisée est une maladie neurodénégérative orpheline pour laquelle il n’existe aucun traitement et qui se caractérise par la combinaison variable d’un syndrome parkinsonien, de troubles de l’équilibre et d’une dysfonction du système nerveux végétatif. Cette pathologie est associée à une accumulation de la protéine alpha-synucléine sous forme agglomérée dans des inclusions cytoplasmiques à l’intérieur des oligodendrocytes, cellules responsables de la synthèse de la gaine de myéline autour de l’axone des neurones assurant l’efficacité de la transmission nerveuse. Ce phénomène d’agrégation participe à la dégénérescence des neurones, renforçant inexorablement les symptômes de la pathologie. L’atrophie multisystématisée est qualifiée d’alpha-synucléinopathie au même titre que la maladie de Parkinson ou la démence à corps de Lewy.
Il est connu que la troncature des monomères de l’alpha-synucléine augmente considérablement leur capacité d’agrégation. Cette troncature résulte du clivage de l’extrémité C-terminale de la protéine par une enzyme intracellulaire inflammatoire, la caspase-1, ce qui favorise l’agrégation cytoplasmique de l’alpha-synucléine. Le VX-765 est le précurseur du VRT-043198, un inhibiteur de la caspase-1. In vitro, il diminue l’oligomérisation de l’alpha-synucléine, réduisant la mort cellulaire induite par cette oligomérisation. Le VX-765 peut être administrée oralement, et plusieurs essais cliniques ont montré qu’il était bien toléré par l’organisme.
Afin de déterminer si le VX-765 peut inhiber in vivo les symptômes de l’atrophie multisystématisée, les chercheurs de l’Institut des maladies neurodégénératives ont utilisé le modèle transgénique murin de la pathologie, la souris PLP-SYN, qui exprime la forme humaine de l’alpha-synucléine. Le traitement de souris PLP-SYN pendant 11 semaines par le VX-765, réduit significativement les troubles moteurs et la présence d’agrégats d’alpha-synucléine dans le cerveau par comparaison avec un traitement par un placebo. De plus, le VX-765 diminue l’accumulation des formes tronquées, monomériques et oligomériques, sans affecter la transcription du transgène codant pour la forme humaine de l’alpha-synucléine.
Dans ce modèle d’atrophie multisystématisée, l’accumulation d’alpha-synucléine dans les oligodendrocytes de la substance noire pars compacta entraine la mort des neurones dopaminergiques tout comme dans la maladie de Parkinson. Les animaux recevant le traitement par le VX-765 sont protégés de cette neurodégénérescence puisque, chez eux, la perte des neurones dopaminergique est moins marquée que chez les animaux traités avec le placebo. Le VX-765 induit donc une neuroprotection des neurones dopaminergiques de la substance noire. L’action du VX-765 est sans doute directement liée à son activité intracérébrale puisqu’il traverse la barrière hématoencéphalique et se retrouve dans le cerveau où il peut être transformé dans sa forme active.
Ce travail conforte l’hypothèse que le clivage de l’alpha-synucléine est une sorte d’accélérateur de l’oligomérisation et de l’agrégation favorisant une accumulation cytoplasmique qui conduit à la pathologie neurodégénérative. Ce clivage est potentiellement réalisé par plusieurs enzymes dont certaines font l’objet de recherches pour les qualifier comme cibles thérapeutiques. La présente étude démontre que la caspase-1 est une de ces cibles et que le VX-765 est un agent thérapeutique potentiel. Ceci apporte la preuve du concept que le VX-765 pourrait être utilisé pour ralentir la progression des symptômes de l’atrophie multisystématisée. Cependant, il reste plusieurs étapes à franchir avant que cette molécule puisse être proposée comme traitement pour cette pathologie. ll sera en particulier nécessaire d’étudier la biodisponibilité de la molécule et son action sélective dans certaines parties de cerveau avant de tester le VX-765 chez des patients atteints d’atrophie multisystématisée.

Figure : Le VX-765 inhibe la caspase-1, ce qui induit la diminution de la troncature de l’alpha-synucléine (-syn) et son agrégation. En conséquence, le VX-765 induit une protection des neurones de la substance noire et réduit les déficits moteurs observés chez le modèle murin de l’atrophie multisystématisée.

© Institut des Maladies Neurodégénératives

Figure : Le VX-765 réduit la formation d’agrégats d’alpha-synucléine (-syn) par inhibition de la troncature de la forme monomérique.

© Wassilios Meissner

Références :

  • Reducing C-terminal truncation mitigates synucleinopathy and neurodegeneration in a transgenic model of multiple system atrophy.
    Bassil F, Fernagut PO, Bezard E, Pruvost A, Leste-Lasserre T, Hoang QQ, Ringe D, Petsko GA, Meissner WG.
    Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Aug 23;113(34):9593-8.

Contacts :

  • Wassilios Meissner
    Institut des Maladies Neurodégénératives
    CNRS UMR 5293-Université de Bordeaux
    146 rue Léo Saignat
    BP 28
    33076 Bordeaux Cedex

    Tel: 05 57 57 56 93

  • Bruno Klaholz
    Centre de Biologie Intégrative
    Département de Biologie Structurale Intégrée
    Institut de Génétique et de Biologie Moléculaire et Cellulaire
    CNRS UMR 7104, INSERM U964, Université de Strasbourg
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    Tel: 03 69 48 52 78