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Réparer l'ADN endommagé, oui, mais sans erreur

Notre ADN subit constamment des cassures provoquées par des sources extra- ou intra-cellulaires. Leur réparation est cruciale pour la survie des cellules mais elle doit également se faire sans erreur pour ne pas générer des anomalies ou mutations sources de pathologies comme le cancer. Des chercheurs du Centre de biologie intégrative de Toulouse et de l’Institut Gustave Roussy montrent que la fidélité de cette réparation est influencée par une protéine qui remodèle la chromatine et freine la réparation "infidèle". Ces travaux sont publiés dans la revue Nucleic Acids Research.

L’ADN est empaqueté dans le noyau grâce à son association avec des protéines (histones) pour former la chromatine. Cette compaction, si elle permet de contenir tout l’ADN dans le noyau, doit cependant être modulée pour faciliter l’accès aux différentes machineries nucléaires afin de permettre la copie de cet ADN lors de la division cellulaire, l’expression des gènes, et la réparation des dommages. Les dommages à l’ADN sont nombreux et variés. Leur réparation fait appel à différents mécanismes plus ou moins spécialisés. Les cassures du double-brin d’ADN (CDB) sont parmi les plus délétères et peuvent conduire à la génération d’anomalies chromosomiques (translocation) si elles ne sont pas réparées de façon adéquate. Les chercheurs du Centre de Biologie Intégrative et de l’Institut Gustave Roussy montrent que la réparation des CDB est contrôlée par un « facteur de remodelage de la chromatine » (la protéine p400) qui freine l’utilisation d’un mécanisme de réparation (mécanisme alternatif de jonctions des extrémités) à l'origine d'anomalies chromosomiques. Lorsque les cellules utilisent ce mécanisme elles survivent aux dommages mais cela se fait au prix de mutations qui pourraient concourir à la création ou l’évolution défavorable de pathologies. Cependant, ce mécanisme alternatif utilise des facteurs dont une protéine à activité enzymatique, la poly(ADP) ribose polymérase, qui peuvent être ciblés par des inhibiteurs spécifiques. L’utilisation de ces inhibiteurs permet alors de tuer sélectivement les cellules qui produiront des anomalies chromosomiques. Ainsi, l’identification de p400 comme un « contrôleur » de la qualité de la réparation de l’ADN pourrait permettre son utilisation comme biomarqueur et comme facteur d’orientation des traitements par l’utilisation des inhibiteurs de la poly(ADP) ribose polymérase.

Figure : Lorsque la protéine p400 est défectueuse ou absente, la réparation fidèle des cassures d'ADN double-brin est inhibée et réorientée vers une voie de réparation alternative (Alt-EJ) qui répare les dommages mais produit de l'instabilité génétique. Cependant, l'utilisation de cette voie implique l'intervention de l'enzyme PARP-1 qui est la cible d'inhibiteurs. La dépendance de la réparation vis à vis de ces dommages à PARP provoque une hypersensibilité sélective de ces cellules aux inhibiteurs de PARP qui vont ainsi tuer spécifiquement les cellules qui présentent de l'instabilité génétique.

© Yvan Canitrot

Références :

Contacts :

  • Yvan Canitrot
    Laboratoire de Biologie Cellulaire et
    Moléculaire du Contrôle de la Prolifération
    CNRS UMR 5088, Université Paul Sabatier
    Centre de Biologie Intégrative de Toulouse – LBCMP.CBI FR3743
    Bât. 4R3B1. 118, Route de Narbonne
    31062 Toulouse cedex 09

    Tel: 05 61 55 81 84