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La dynamique du démarrage de la synthèse des protéines dévoilée

Grâce à la résolution et l’interprétation de plusieurs structures tridimensionnelles du complexe d’initiation de la traduction des protéines chez les mammifères, une équipe de l’Institut de Biologie moléculaire et cellulaire de Strasbourg, fournit pour la première fois une explication moléculaire de plusieurs mécanismes centraux du démarrage de la traduction des protéines chez les mammifères comme la lecture fiable de l’ARNm au niveau du codon d’initiation et l’assemblage au moment approprié des sous-unités ribosomiques. Cette étude est publiée dans la revue Molecular Cell.

Le ribosome est la machine cellulaire responsable de la traduction des protéines à partir de l’ARN messager. Il est universellement conservé dans toutes les cellules, mais sa structure présente des différences significatives entre les bactéries et les eucaryotes. La traduction débute par une étape hautement régulée appelée l’initiation. Chez les mammifères, cette étape met en jeu plus d’une douzaine de facteurs d’initiation (eIFs). Le facteur d’initiation 3 (eIF3) composé de 13 sous unités, dont 8 au sein d’un « cœur » central conservé et 5 périphériques, est de loin le plus complexe et le plus mystérieux car sa structure et ses fonctions sont restées méconnues jusqu’à présent chez les mammifères.
En appliquant la technique de cryo-microscopie électronique (cryo-ME) qui permet l’étude structurale des complexes cryogénisés à la température de l’azote liquide, les chercheurs de l’unité « Architecture et réactivité de l’ARN» de Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire de Strasbourg, ont récemment déterminé la structure fine de eIF3 dans le contexte du complexe initiateur de la traduction des protéines chez les mammifères (1). Dans cette nouvelle étude, cette même équipe réalise un nouvel exploit décisif permettant enfin de comprendre la dynamique d’assemblage de ce complexe ainsi que les rôles régulateurs des sous-unités périphériques d’eIF3, toujours en utilisant la cryo-ME comme méthode de résolution de structures moléculaires.
De manière inattendue, les chercheurs visualisent de larges changements de conformation des sous-unités périphériques d’eIF3 conséquents au démarrage de la lecture de l’ARNm à la recherche du signal du début de l’initiation. Ces changements de conformation régulent en partie la lecture de l’ARNm et l’association des sous-unités ribosomiques, expliquant ainsi la fidélité de la lecture et la reconnaissance de la fin du processus de l’initiation, en coopération avec d’autres facteurs d’initiation comme eIF1, 1A, 2 et 5B.
Cette étude permet de mieux comprendre le déroulement du processus de synthèse des protéines dans les cellules saines, cancéreuses ou infectées par certains agents pathogènes comme les virus et les parasites eucaryotes. Les résultats de cette découverte peuvent ainsi être exploités pour comprendre le mécanisme infectieux de certains agents pathogènes et la recherche de nouvelles thérapies antivirales et antiparasitaires plus spécifiques et de moindre toxicité pour l’hôte mammifère infecté.

1. Structure of mammalian eIF3 in the context of the 43S preinitiation complex. des Georges A. et al. Nature. 2015 Sep 24;525(7570):491-5. doi: 10.1038/nature14891


Figure : Structure du complexe initiateur de la synthèse des protéines chez les mammifères, avant l’attachement de l’ARNm (43S, en haut), et après cet attachement (48S, en bas), pendant la lecture du messager (en bas à gauche) et après la reconnaissance du signal du démarrage de l’initiation (le codon start) (en bas à droite). La figure montre principalement la relocalisation des sous-unités périphériques d’eIF3 de la face externe à la face interne de la petite sous-unité ribosomique 40S.

© Yaser Hashem

Références :

Contacts :

  • Yaser Hashem
    Unité «Architecture et réactivité de l’ARN»
    CNRS UPR 9002, Université de Strasbourg
    Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire
    15, Rue René Descartes
    67084 STRASBOURG CEDEX

    Tel: 06 70 33 19 21