Dommages sur l'ADN : en cas de rupture, il faut savoir partir

Il était connu que lorsque l’ADN est endommagé par des cassures, des enzymes spécialisés se fixent sur ces cassures pour les réparer. Des chercheurs de l’Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale viennent de découvrir que, à l’inverse, plusieurs protéines sont activement enlevées de la cassure pour éviter l’accumulation de structures toxiques. La découverte de ce phénomène essentiel au maintien de la stabilité de notre génome, publiée dans la revue Nucleic Acids Research, permet de mieux comprendre comment notre organisme se protège des effets néfastes des cassures de l’ADN.

Nous sommes continuellement exposés à des agents induisant de façon plus ou moins directe des cassures de l’ADN, tels que la fumée de cigarette, la radioactivité naturelle terrestre ou les rayonnements cosmiques reçus lors de déplacements en avion. Les cassures de l’ADN peuvent tuer la cellule qui les subit, conduisant parfois à la mort de l’individu lorsque les doses sont trop importantes, comme illustré par la catastrophe de Tchernobyl. Fort heureusement, notre organisme dispose de mécanismes qui permettent la plupart de temps de survivre à ces dommages, notamment en les réparant par raboutage des deux extrémités des cassures. L’importance de ce mécanisme de soudure est révélée par l’existence de maladies humaines dûes à des défaillances des acteurs impliqués : non seulement les patients atteints de ces défauts sont sensibles aux rayonnements provoquant des cassures de l’ADN mais ils sont aussi prédisposés au cancer, indiquant que l’apparition de certains cancers provient de l’accumulation progressive de mutations liées à des défauts de réparation de ces cassures.
Des chercheurs de l’Institut de Pharmacologie et de Biologie Structurale de Toulouse ont découvert un nouvel élément de la réponse des cellules aux cassures de l’ADN : à l’inverse des protéines de réparation recrutées sur les cassures, l’équipe de Patrick Calsou a montré qu’un groupe de protéines (incluant au moins SAF-A, TAF15 et FUS) est activement enlevé de l’ADN au site de la lésion. Ces 3 protéines sont connues pour augmenter la stabilité des ARN messagers issus de la transcription en ARN de l’information contenue dans l’ADN. En effet, pour que l’information génétique soit correctement et efficacement traduite en protéine via l’ARN messager, ce groupe de protéines le recouvre depuis sa naissance sur l’ADN jusqu’à son transport hors du noyau. Cependant, lorsqu’une cassure se produit, le complexe fabriquant l’ARN est stoppé dans sa progression et l’ARN reste collé à l’ADN. Apparaissent ainsi des hybrides ADN:ARN connus pour favoriser des réarrangements du génome pouvant dégénérer en cancer. Toutefois, l’absence d’outils permettant de suivre ces hybrides constituait une barrière à leur étude. En couplant une protéine fluorescente issue du corail à une enzyme bactérienne capable de reconnaitre ces structures, l’équipe de Patrick Calsou a créé un outil original permettant d’étudier pour la première fois ces structures en temps réel dans les cellules humaines. Grâce à cet outil, l’équipe a montré que l’élimination active des protéines SAFA, FUS et TAF15 au niveau des cassures de l’ADN fait partie d’un système qui combat les hybrides ADN:ARN et concourt ainsi à protéger notre génome. Ces travaux ouvrent la voie pour de futures études des mécanismes protégeant notre génome de ces structures toxiques.


Figure : Les cassures double-brin de l’ADN immobilisent la machinerie de transcription. L’ARN messager risque alors de se coller à l’ADN, situation propice à une instabilité génétique. L’exclusion des protéines SAF-A, FUS et TAF15, sous la dépendance de l’activité des protéines ATM, ATR et DNA-PKcs, prévient ce risque. Le devenir de l’ARN reste à explorer.

© Sébastien Britton. CNRS

Figure : Exclusion de la protéine TAF15 (vert) au niveau des dommages de l’ADN générés par micro-irradiation laser localisée (flèches blanches) et visualisés par détection de la forme phosphorylée de l’histone H2AX (gH2AX) (rouge).

© Christine Delteil. CNRS

Références :

  • DNA damage triggers SAF-A and RNA biogenesis factors exclusion from chromatin coupled to R-loops removal.
    Britton S, Dernoncourt E, Delteil C, Froment C, Schiltz O, Salles B, Frit P, Calsou P.
    Nucleic Acids Res. 2014 Oct 1;42(14):9047-62. doi: 10.1093/nar/gku601

Contact chercheur

  • Patrick Calsou
    IPBS UMR5089 CNRS
    Equipe Labellisée Ligue Nationale Contre le Cancer
    205 route de Narbonne
    31077 Toulouse
    Tel : 05 61 17 59 70